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第41卷第1期              任筱寒，王尚乾，秦 超. 免疫检查点抑制剂在泌尿系统恶性肿瘤中的应用［J］.
                  2021年1月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（01）：141-148                       ·145 ·


                应 ［37］ 。免疫相关性不良反应可能会影响任何器官                        时合并其他的免疫性炎症，如肌炎、重症肌无力、严
                系统，如皮肤（斑丘疹、白癜风、银屑病、莱尔综合                           重的皮疹、肠炎等。虽然给予积极的医疗措施，仍
                征、药物相关多器官迟发超敏反应）、胃肠道（小肠                           有 46 例患者死亡，病死率高达 46%，其中接受 PD⁃1
                结肠炎、胃炎、胰腺炎、乳糜泻）、内分泌器官（甲状                          抑制剂+Ipilimumab 的患者，病死率为 67%，免疫性
                腺功能亢进或减低、垂体炎、肾上腺功能不全、糖尿                           心肌炎症状更为显著；而 PD⁃1 抑制剂单用，病死率
                病）、肺（免疫性肺炎、胸膜炎、肺肉瘤）、外周和中枢                         为 36%。另外，梅奥诊所 1 项对于 347 例接受 PD⁃1
                神经系统（外周神经病变、无菌性脑膜炎、格林巴利                           抗体治疗的晚期癌症患者的研究显示                  ［42］ ，PD⁃1抗体
                综合征、脑神经病变、脊髓炎、脑膜脑炎、肌无力）、                          导 致 的 神 经 系 统 相 关 的 不 良 反 应 发 生 率 约 为
                肝脏（免疫性肝炎）、肾脏（间质性肾炎、狼疮性肾小                          2.9%。347例患者中，10例被确诊罹患PD⁃1导致的
                球肾炎）、血液系统（溶血性贫血、血小板减少症、粒                          亚急性神经系统并发症，这可能有以下几个原因。
                细胞减少症、三系减少症）、肌肉关节系统（关节炎、肌                         其一，免疫抑制剂刺激的抗肿瘤免疫反应，可能与
                肉病变）、心脏（心包炎、心肌炎）、眼睛（葡萄膜炎、结                        中枢神经系统自身抗原发生交叉反应；其二，治疗
                膜炎、视网膜炎、脉络膜炎、眼睑炎、眶周肌炎）等 。                         性抗体可识别神经系统的固有细胞中的靶分子（如
                                                          ［38］
                所引发的毒性事件严重程度不一，有的症状较轻，                            CTLA⁃4、PD⁃1 或 PD⁃L1），并通过 ADCC 作用直接诱
                易于治疗，有的症状严重至危及生命。临时使用免                            导局部损伤     ［42］ 。其中，7例患者接受Pembrolizumab，
                疫抑制药物可减弱这些不良反应，同时可能不会减                            3例患者接受Nivolumab。患者包括8例男性和2例
                弱抗肿瘤效应。在黑色素瘤患者中这些药物被广                             女性，他们的中位年龄为 71 岁（年龄范围为 31~78
                泛研究，经验和建议主要依据黑色素瘤的研究数                             岁）。在出现神经系统的不良反应后，多数患者接
                据。然而随着这些抗体的应用量增长，irAE的诊断                          受了激素、免疫抑制剂以及血浆置换等多种策略，
                与处置原则在肿瘤学范畴中显得日益重要。                               其中 9 例逐渐好转，残留轻微的后遗症，1 例严重的
                    irAE根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE）                     坏死性肌病患者，抢救无效死亡。
                严重程度分级可分为4级           ［38］ ，3或4级的irAE需要住              近年高发的免疫治疗不良反应给持续升温的
                院治疗甚至考虑ICU，并采取相应的处理措施。事实                          免疫检查点抑制剂的使用带来了冷思考，寻找应答
                上，大多数irAE为1或2级，主要影响皮肤和胃肠道，                        的生物标志物是急需解决的问题。
                其次影响肝脏和内分泌系统 。在治疗过程中，最
                                         ［39］
                                                                  5  目前临床应用存在的问题及解决方法
                常出现的不良反应为疲乏、食欲下降、恶心、无力和
                皮疹等，整体严重不良反应（3/4级不良反应）发生率                             尽管免疫检查点抑制剂靶向作用CTLA⁃4和PD
                7%~13%，如果早期发现及时处理，大部分irAE是轻                       ⁃1/PD⁃L1极大改善了晚期恶性肿瘤患者的状况。但
                微且可逆转的      ［40］ 。同时，新一代的双特异性CAR⁃T                目前在临床上的应用仍存在许多问题。
                技术的出现可增加癌细胞与正常细胞的区分性，这                                首先，严重免疫不良反应可能致命。一旦发生
                也有助于减少irAE的发生。                                    严重的不良反应，首先应立即停药并给予大剂量的
                    不可忽视的是，免疫抑制剂仍会导致极为严重的                         激素进行治疗，对于激素治疗不满意的患者，可选
                致死性不良反应。Douglas B Johnson 教授课题组于                  择其他免疫调节药物，如肿瘤坏死因子α（tumor ne⁃
                                                        ［41］
                2018年在Lancet杂志发表的一篇评论文章显示 ，免                      crosis factor α，TNF⁃α）抗体英利昔单抗、麦考酚酸
                疫治疗可能会导致免疫性心肌炎的发生，且此类不                            酯、他利莫司、环孢素等。T细胞耗竭药物如抗人胸
                良反应病死率极高、目前仍缺乏公认有效的治疗手                            腺细胞球蛋白也在罕见案例中报道有效。但不可
                段。通过详细分析多个大型数据库，他们发现随着                            忽视的是，这些患者很有可能无法再继续使用原药

                使用PD⁃1抑制剂的患者越来越多，最近4年报道PD                         物。在所有这些严重的免疫不良反应中，目前报道
                ⁃1抑制剂导致免疫性心肌炎的案例也越来越多，分                           最多的为免疫相关性肺炎。虽然其临床分类复杂，
                别为2014年的3例，2015年的6例，2016年的15例以                    表现各异，但是迅速确认这些不良反应并启动全身
                及2017年的77例。该101例患者从接受PD⁃1抑制                       免疫抑制可以改善预后并且不影响免疫检查点抑

                剂到发生严重心肌炎的中位时间间隔是 27 d，76%                        制的疗效。同时，从来自CTLA⁃4 单抗Ipilimumab治
                的患者在用药6周内就出现了心肌炎，最短的5 d即                          疗恶性黑色素瘤的经验来看，irAE发生的时间有一
                出现心肌炎。除了免疫性心肌炎，大多数患者还同                            定规律性：皮肤相关的irAE发生在治疗后的2~3周；
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