Page 148 - 南京医科大学自然科学版第1期
P. 148

第41卷第1期
               ·142 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年1月


              抗原）等 。事实上，对肿瘤的免疫靶向治疗已经取                           以及效应也有区别。CTLA⁃4 抑制剂 Ipilimumab 在
                     ［2］
              得长足发展。本文旨在对免疫检查点抑制药在泌                             免疫反应早期启动阶段起作用，阻断 CD80/86 与
              尿系统恶性肿瘤中的应用进行综述。                                  CTLA⁃4 的结合，从而刺激 T 细胞大量增殖。而 PD⁃
                                                                1/PD⁃L1 抑制剂则在免疫反应晚期杀伤阶段起作
              1  泌尿系统肿瘤免疫靶向治疗的背景
                                                                用，使激活的 T细胞在PD⁃1/PD⁃L1通路阻断情况下
              1.1  T细胞活化与抗肿瘤免疫治疗概述                              持续处于活化状态。
                  肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高
                                                                2 已上市的用于泌尿系统肿瘤的免疫检查点抑制剂
              肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，
              激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系                                 已上市的被批准用于泌尿系统肿瘤的免疫检
              统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。其过程经过：①释放                            查点抑制剂主要以PD⁃1、PD⁃L1为靶点。
              肿瘤抗原，②肿瘤抗原提呈，③激活 T 细胞，④T 细                        2.1  PD⁃1抗体

              胞趋化和浸润肿瘤细胞，⑤T细胞识别肿瘤细胞，⑥                                Nivolumab 单抗是一种全人源化 IgG4 免疫球蛋
              T 细胞最终杀灭肿瘤细胞，故 T 细胞活化在抗肿瘤                         白，其于 2018 年 8 月在中国上市，治疗推荐剂量为
              免疫治疗中具有重要作用。在过去的20年中，大量                           3 mg/kg，由于其剂型是 40 mg/4 mL 和 100 mg/10 mL
              研究证实了肿瘤上的抗原可以被 T 细胞所识别，这                          两种，患者的体重通常为60 kg以上，因此一般每次
              提示了 T 淋巴细胞在抗肿瘤免疫应答中的潜在作                           的用量是200~240 mg，患者每隔2周用药1次，每次
              用 ［3-4］ 。同时，抗肿瘤免疫治疗也逐渐从过继输注向                      用药的时间不少于 30 min。Nivolumab 单抗的适应
              内在激活转变，从非特异免疫向靶向免疫转变 。                            证包括转移性黑色素瘤、肾癌、经过治疗的晚期非
                                                       ［5］
              1.2  PD⁃1/PD⁃L1与CTLA⁃4抑制剂的药理机制                    小细胞肺癌、转移性肺癌。在泌尿系统肿瘤的治疗
                  免疫靶向治疗是针对 T 细胞活化的靶向，而非                        中，其常作为肾细胞癌二线治疗药物与膀胱癌的二
              肿瘤特异性靶向。免疫检查点如 PD⁃1/PD⁃L1 信号                      线治疗药物。Nivolumab单抗的禁忌证相对较少，但
              通路和 CTLA⁃4 可抑制机体适应性应答，令肿瘤逃                        对其活性成分存在超敏反应的患者禁止使用。
              避免疫系统的监视。PD⁃1 与 CTLA⁃4 具有同源性，                     2.2  PD⁃L1抗体
              且都是 T 细胞表面重要的抑制性受体。PD⁃1 是一                             目前，已上市的以 PD⁃L1 为靶点的检查点抑制
              种Ⅰ型跨膜糖蛋白，具有比 CTLA⁃4 更广的表达范                        药有Atezolizumab单抗、Avelumab单抗与Duvalumab
              围，除了T细胞亚群，还在B细胞、自然杀伤（NK）细                         单抗。Atezolizumab 是一种无抗体依赖的细胞介导
              胞、树突状细胞、多种恶性肿瘤原发部位存在异常                            的细胞毒作用（ADCC）的人源化 IgG4 抗体，同时也
              高表达 。PD⁃1有两个配体，即PD⁃L1和PD⁃L2，都                     是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个
                    ［6］
              在抗原提呈细胞表达，PD⁃L1 在多种组织也有表                          PD⁃L1抑制剂，常作为无法进行常规铂类化疗的局部
              达。研究表明，PD⁃1 可与其配体 PD⁃L1 结合，使得                     晚期或转移性尿路上皮癌与膀胱癌的二线治疗药
              PD⁃1 胞内段的免疫受体酪氨酸转换基序（immuno⁃                      物。市场上的包装规格为 1 200 mg/20 mL（60 mg/
              receptor tyrosine⁃based switch motif，ITSM）激活，从而   mL），使用前需稀释，用量为每 3 周给予 1 200 mL
              实现对 SHP 家族磷酸酶的募集，进而抑制 T 细胞的                       作 1 次为时 60 min 的静脉注射，但有严重不良反应
              增殖与活性，对人体免疫应答起到负调节作用                      ［7-9］ 。  的患者不予使用。
              同时，恶性肿瘤组织内的炎性 T 细胞分泌的γ⁃干扰                              Avelumab 单抗是以 PD⁃L1 为靶点的二线用药，

              素（INF⁃γ）可诱导肿瘤细胞高表达 PD⁃L1              ［10］ ，通过    常用于治疗经标准方案治疗后出现疾病进展的局部
              PD⁃1/PD⁃L1 信号通路来降低免疫系统对肿瘤组织                       晚期或转移性尿路上皮癌，对有明显不良反应的患者
              的杀伤作用。CTLA⁃4 与 CD28 具有相似的特征，但                     不予使用。通常，成人每隔2周注射1次10 mg/kg体
              CTLA⁃4 可以通过 CD4 T 细胞特征性地减弱 T 细胞                   重，并进行1 h以上的静脉点滴。
                                  +
              的激活作用，从而导致辅助性 T 细胞（Th）免疫反应                             Duvalumab 与 Atezolizumab 同为人源化 IgG4 免
              的广泛性减弱。针对 PD⁃1、PD⁃L1、CTLA⁃4 这几个                   疫球蛋白。Duvalumab单抗常用作治疗以铂类为基
              靶点的阻断剂可解除抑制机体正常免疫的“刹车”                            础的标准方案治疗后出现疾病进展的局部晚期或转
              来实现 T 细胞活化，从而达到抗肿瘤效果。不同的                          移性尿路上皮癌。一般治疗用法为每2周进行1次
              免疫检查点抑制剂的作用机制不同，发挥的时间段                            10 mg/kg静脉输注1 h。
   143   144   145   146   147   148   149   150   151   152   153