Page 157 - 南京医科大学自然科学版第1期
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第41卷第1期             王宇昊，王增军. 非编码RNA与肾细胞癌对舒尼替尼敏感性关系的研究进展［J］.
                  2021年1月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（01）：149-153                       ·151 ·


                ZEB2亚型，从而逆转EMT——在过表达miR⁃141的                      细胞的表达，而在肾癌细胞系中敲低UHRF1后，细胞
                UMRC2细胞内，间充质标志物FN1、ACTA1、VIM 和                    的增殖活性和侵袭、迁移能力均显著降低。
                CDH2 显著下调，而上皮标志物 KRT19、CDH1 和                         通过检索 TCGA⁃KIRC 数据库发现，高 UHRF1
                KRT7则显著上调。                                        的肾透明细胞癌患者，总生存时间显著降低，且
                    Berkers 等 ［35］ 还发现，在过表达 miR⁃141 的 UM⁃         UHRF1 表达水平是肾细胞癌患者总生存期的预测
                RC2和RCC4细胞系，正常含氧量下，细胞活性显著                         因子  ［40］ 。因此miR⁃101也许会成为接受舒尼替尼治
                降低。同时，miR⁃141 转导的细胞对缺氧的敏感性                        疗的肾细胞癌患者的新治疗靶点及预后生物标志。
                增加，且缺氧条件下 miR⁃141 转导细胞的活力下降                       2.5  miR⁃144⁃3p
                主要来源于低氧引起的增殖能力下降。该研究说                                 Xiao 等 ［41］ 发现，相对于正常肾组织以及肾透明
                明，miR⁃141 在 ccRCC 中下调驱动的 EMT 与肿瘤对                 细胞癌术后患者，肾透明细胞癌患者的血浆均明显
                舒尼替尼的低敏感性有关，miR⁃141 也许是一个潜                        高表达的miRNA只有一个，即miR⁃144⁃3p。进一步
                在的增强舒尼替尼抗肿瘤作用的靶点。                                 的功能实验发现，在过表达miR⁃144⁃3p的肾癌细胞

                2.2  miR⁃942                                      系 786⁃O 和 SN12⁃PM6 中，细胞增殖活性显著增强，
                    Prior等 ［38］ 发现，在诱导建立的耐舒尼替尼细胞                  同时，G0~G1 期的细胞显著减少，而 G2~GM 期的细
                系 SRCaki⁃2（sunitinib⁃resistant Caki⁃2 cell line）中，  胞则明显增多。过表达 miR⁃144⁃3p 还显著增强了
                miR⁃942表达较舒尼替尼敏感细胞系显著提高。机                         786⁃O 和 SN12⁃PM6 的迁移、侵袭能力，并使得细胞
                制研究发现，过表达 miR⁃942 可上调 Caki⁃2 细胞基                  对舒尼替尼的耐药性提高。
                                                                            ［41］
                质金属蛋白酶⁃9（matrix metalloproteinase 9，MMP⁃9）            Xiao 等 发现，miR⁃144⁃3p 可以通过结合 AR⁃
                及其下游的 VEGF。进一步的共培养实验发现，过                          ID1A基因的3′端直接下调其表达。而抑制ARID1A
                表达 miR⁃942 的转移性肾癌细胞可以通过过表达                        可以显著增强细胞的增殖活性和侵袭、迁移能力。
                MMP⁃9 以及 VEGF，促进上皮细胞发生迁移。miR⁃                     在肾透明细胞癌患者的肿瘤标本中，ARID1A 的表
                942也许是一个潜在的舒尼替尼治疗转移性肾癌疗                           达较正常肾组织显著降低（与 miR⁃144⁃3p 相反）。
                效的预测因子。                                           这都提示ARID1A可能是miR⁃144⁃3p的直接作用靶
                2.3  miR⁃221/222                                  点。体内实验证实，过表达miR⁃144⁃3p可以显著增
                    Khella 等 ［39］ 发现 miR⁃221/222 在对舒尼替尼敏          强裸鼠体内异种移植肿瘤的增长速度，并下调肿瘤
                感的肾细胞癌患者和耐药的肾细胞癌患者肿瘤标                             细胞 ARID1A 的表达。可见，miR⁃144⁃3p/ARID1A
                本中表达水平差异显著且与舒尼替尼治疗相关通                             通路也许是促进肾透明细胞癌进展和对舒尼替尼
                路联系密切。miR⁃221/222 可以抑制激酶插入结构                      耐药的机制，并有望成为其新的治疗靶点。
                域受体，即VEGFR2的编码基因，从而抑制VEGFR2                       2.6  其他
                的表达，而 VEGFR 是舒尼替尼作用的主要靶点，因                            除上述 miRNA 之外，Merhautova 等       ［42］ 发现，低
                而miR⁃221/222的高表达可以减弱舒尼替尼的抗血                       表达 miR⁃155 和 miR⁃484 的转移性肾细胞癌患者，
                管生成作用。功能实验也证实，过表达miR⁃221/222                      其接受舒尼替尼治疗时的肿瘤进展较高表达者更
                可以显著抑制上皮细胞和肾癌细胞系的血管生成。                            快。Yamaguchi 等   ［43］ 则构建了对舒尼替尼耐药的肾
                    Khella等 ［39］ 还发现，miR⁃221/222可以显著增强            癌细胞系 SRACHN 和 SR⁃RCC23，并通过 miRNA 芯
                肾癌细胞系 ACHN 的增殖能力，且这一作用无法被                         片和定量 PCR 技术发现有 3 种 miRNA 在两种耐药
                治疗剂量的舒尼替尼逆转。                                      细胞系均较其原始细胞系（ACHN、RCC23）显著高

                2.4  miR⁃101                                      表达，即 miR⁃575、miR⁃642b⁃3p 和 miR⁃4430。有 4
                    Goto 等 ［40］ 发现，在接受舒尼替尼治疗的肾细胞                  种miRNA则显著低表达，即miR⁃18a⁃5p、miR⁃29b⁃1⁃
                癌患者的肿瘤标本中，miR⁃101 的表达较未经治疗                        5p、miR⁃431⁃3p和miR⁃4521。
                的肾细胞癌显著下调，且二者均显著低于正常肾组
                                                                  3  circRNA与肾细胞癌
                织。功能实验证明，miR⁃101转染肾癌细胞系786⁃O
                后，细胞的增殖活性、侵袭和迁移能力均显著下降。                               已有多项研究发现circRNA参与了肾细胞癌的

                通过生物信息学软件预测以及后续的机制研究，Goto                         发生发展。Li等       ［47］ 和Liu等 ［48］ 分别发现circTLK1和
                 ［40］
                等 发现miR⁃101可以直接抑制UHRF1在肾细胞癌                       circPTCH1 可以通过内源竞争 RNA（competing en⁃
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