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第41卷第10期 詹 峰，蒋 超，张 楷，等. 肌醇依赖酶1内切酶活性抑制剂STF⁃083010对肝脏缺血再灌注损伤的
2021年10月 保护作用［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（10）：1447-1452 ·1451 ·
的范围，将使内质网内的稳态遭到破坏，引起内质 ［参考文献］
网持续性应激，激活CHOP等介导的细胞凋亡程序，
［1］ HU J，ZHU X H，ZHANG X J，et al. Targeting TRAF3 sig⁃
导致细胞凋亡 ［6-7］ 。
naling protects against hepatic ischemia/reperfusions inju⁃
经典的ERS 有３条信号通路，即蛋白激酶样内
ry［J］. J Hepatol，2016，64（1）：146-159
质网激酶（PKR⁃like ER kinase，PERK）/真核翻译起 ［2］ DARA L，JI C，KAPLOWITZ N. The contribution of endo⁃
始因子 2α（eukaryotic translation initiation factor⁃2α， plasmic reticulum stress to liver diseases［J］. Hepatology，
eIF2α）、IRE1/sXBP1、转 录 激 活 因 子 6（activating 2011，53（5）：1752-1763
transcription factor 6，ATF6）。其中，IRE1⁃sXBP1 通 ［3］ LIU L，XU L，ZHANG S，et al. STF⁃083010，an inhibitor
［8］
路是 ERS 中最为经典和保守的通路 。IRE1 在决 of XBP1 splicing，attenuates acute renal failure in rats by
定细胞在 ERS 状态下应对各种刺激的转归中扮演 suppressing endoplasmic reticulum stress⁃induced apopto⁃
sis and inflammation［J］. Exp Anim，2018，67（3）：373-382
重要角色 ［9-10］ 。IRE1磷酸化活化后可激活其具有核
［4］ ZHOU H，ZHU J J，YUE S，et al. The dichotomy of endo⁃
酸 内 切 酶 活 性 的 RNase 结 构 域 ，特 异 性 地 剪 切
plasmic reticulum stress response in liver Ischemia⁃Re⁃
XBP1 mRNA，促进剪接形式的 XBP1 蛋白即 sXBP1
perfusion injury［J］. Transplantation，2016，100（2）：365-
表达。sXBP1 是强效转录因子，也是 ERS 中重要的 372
效应分子，它能进一步促进下游信号分子CHOP等的 ［5］ KONISHI T，LENTSCH A B. Hepatic ischemia/reperfu⁃
表达，导致细胞凋亡，加重炎症损伤 。薛强等 研 sion：mechanisms of tissue injury，repair，and regeneration
［12］
［11］
究发现使用短发夹RNA干扰XBP1能有效减轻肝移 ［J］. Gene Expr，2017，17（4）：277-287
植时的缺血再灌注损伤。STF⁃083010 是一种新型 ［6］ SANO R，REED J C. ER stress⁃induced cell death mecha⁃
IRE1⁃sXBP1 通路特异性抑制剂，在不影响 IRE1 激 nisms［J］. Biochim Biophys Acta，2013，1833（12）：3460-
3470
酶活性的情况下，特异性抑制IRE1的核酸内切酶活
［7］ KIM I，XU W，REED J C. Cell death and endoplasmic re⁃
性，从而抑制 XBP1 mRNA 剪接，降低 sXBP1 蛋白表
ticulum stress：disease relevance and therapeutic opportu⁃
达 ［13］ 。最近研究显示其在多种肝脏损伤中具有保
nities［J］. Nat Rev Drug Discov，2008，7（12）：1013-1030
护作用。Lebeaupin 等 ［14］ 报道 STF⁃083010 可以缓解
［8］ SENFT D，RONAI Z A. UPR，autophagy，and mitochon⁃
高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪肝病，其机制与 dria crosstalk underlies the ER stress response［J］.
NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3 Trends Biochem Sci，2015，40（3）：141-148
（NOD⁃like receptor family pyrin domain containing 3， ［9］ PIHAN P，CARRERAS ⁃ SUREDA A，HETZ C. BCL ⁃ 2
NLRP3）炎症小体激活及细胞死亡相关。Chen等 ［15］ family：integrating stress responses at the ER to control
研究显示STF⁃083010改善四氯化碳诱导的肝损伤， cell demise［J］. Cell Death Differ，2017，24（9）：1478-
1487
并上调 miR⁃122 表达，进而缓解肝脏纤维化。本课
［10］ LIU Y，SHAO M，WU Y，et al. Role for the endoplasmic
题组的前期研究发现 STF⁃083010 可以通过阻断
reticulum stress sensor IRE1α in liver regenerative re⁃
IRE1⁃sXBP1 信号通路，激活自噬信号，减轻硫代乙
sponses［J］. J Hepatol，2015，62（3）：590-598
酰胺（thioacetamide，TAA）引起的小鼠肝脏损伤 ［16］ 。
［11］ TANG D，LIU L，AJIAKBER D，et al. Anti⁃diabetic effect
徐璐等 ［17］ 的研究发现 STF⁃083010 可以减轻大鼠肾 of Punica granatum flower polyphenols extract in type 2
脏缺血再灌注损伤，改善肾功能。然而，关于 STF⁃ diabetic rats：activation of Akt/GSK⁃3β and inhibition of
083010 在肝脏缺血再灌注中作用的研究尚未见报 IRE1α ⁃ XBP1 pathways［J］. Front Endocrinol（Laus⁃
道，本研究结果显示STF⁃083010能显著降低小鼠缺 anne），2018，9：586
血再灌注肝脏组织中sXBP1、CHOP 蛋白的表达，抑 ［12］ 薛 强，陈 勇，李生伟，等. XBP1 信号转导通路对大
鼠移植肝脏缺血再灌注损伤的影响及其机制［J］. 中华
制ERS相关炎症和凋亡通路，对小鼠肝脏缺血再灌
器官移植杂志，2011，32（2）：69-72
注损伤具有保护作用。
［13］ ZITO E. Targeting ER stress/ER stress response in myopa⁃
综上所述，本研究显示STF⁃083010对小鼠肝脏
thies［J］. Redox Biol，2019，26：101232
缺血再灌注损伤具有保护作用，其机制可能与抑制
［14］ LEBEAUPIN C，VALLÉE D，HAZARI Y，et al. Endoplas⁃
ERS 相关凋亡通路有关。提示 STF⁃083010 有可能
mic reticulum stress signalling and the pathogenesis of
在肝脏外科的临床中有其应用价值，有望为肝缺血 non⁃alcoholic fatty liver disease［J］. J Hepatol，2018，69
再灌注损伤的防治提供一个新的干预靶点。 （4）：927-947
