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第41卷第11期                  苏 可，王经琳，任昊桢，等. 训练免疫在相关疾病中的研究进展［J］.
                 2021年11月                    南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（11）：1695-1701                      ·1697 ·


                遗传学具有很大影响          ［24］ 。再刺激后醛固酮通过盐               2.2  NK细胞
                皮质激素受体，可增加单核细胞来源的巨噬细胞                                 已发表的数据表明 NK 细胞免疫记忆是复杂
                中促炎因子、活性氧的产生。脂肪酸合成是诱导                             的。首先，与 T、B 细胞相似，NK 细胞在遇到半抗原
                TI 的关键途径，对该途径的药理抑制可削弱醛固                           或病毒等刺激后可形成免疫记忆，从而产生抗原特
                酮诱导的TI 。持续性高胆固醇血症诱导单核细胞                           异性记忆NK细胞        ［35］ 。其次，NK细胞可记忆炎性细
                          ［25］
                具有TI表型，造成个体患心血管疾病的风险增加，即                          胞因子环境，而这些环境会影响非抗原特异性 NK
                便他汀类药物也不能逆转这种促炎症表型 。                              细胞效应器的长期功能           ［36-37］ 。此外，最近研究表明
                                                    ［26］
                1.7  各类受体激活剂                                      NK 细胞的记忆也受表观遗传变化的调控                    ［38］ 。因
                    研究表明，先天免疫细胞通过激活模式识别受                          此，NK 细胞可表现为抗原依赖（在某些情况下抗原
                体（pattern recognition receptor，PRR）识别病原体相         特异性）记忆，以及TI中所见的表观遗传重编程。
                关分子模式后，其功能重编程可在随后的微生物接                            2.3  ILC
                触时产生增强的非特异性抗菌反应                ［27-28］ 。肝脏X受          最近研究表明，ILC 能够对再感染产生有效的
                体（liver X receptor，LXR）是胆固醇和脂肪酸稳态的                记忆  ［39］ ，而第二组天然淋巴样细胞（ILC2）是定义最
                关键调节因子，LXR 激动剂的激活伴随着 TI 的特                        明确的ILC，其虽不直接识别过敏原，但能被细胞因
                征，如激活炎症基因启动子上的组蛋白标记和代谢                            子（如 IL⁃33）所激活     ［40］ ，进而产生 IL⁃5 和 IL⁃13。在
                重 编 程 ，从 而 增 加 乳 酸 产 生 和 降 低 耗 氧 率        ［29］ 。  过敏反应的背景下         ［41］ ，ILC2以非特异性方式对过敏
                CL429 是一种嵌合 Toll 样受体（toll⁃like receptors，         原产生免疫记忆，表现出与记忆 T 细胞相似的特
                TLR）⁃2/核苷酸寡聚化结构域（nucleotide binding               征。因此，有研究者建议修改免疫记忆的定义，即
                oligomerization domain，NOD）⁃2 激动剂，可模拟乳杆           记忆先前被激活的能力，并在重新激活时做出更有
                菌的调节作用，并减轻由先天免疫记忆引起的钩端                            效的反应，而不考虑抗原的特异性。
                螺旋体病的急性期反应          ［30］ 。波形蛋白是C型凝集素              2.4  非经典免疫细胞
                受体（Dectin⁃1）的内源性激活配体，有助于动脉粥样                          TI 不仅存在于先天免疫细胞，也存在于非经典
                硬化中的脂质氧化和胆固醇积累。TLR4 是激活天                          免疫细胞中。目前研究最多的是造血干细胞维持免
                然免疫和细胞因子释放的关键受体，它是依赖高迁                            疫细胞的终身产生         ［10，42-43］ 。亦有报道骨髓间充质干
                移率族蛋白 B1（high mobility group box 1 protein，       细胞介导的免疫调节包括先天免疫系统和适应性
                HMGB1）激活巨噬细胞TNF释放所必需的。在同种                         免疫系统    ［44］ 。此外，上皮细胞      ［33，45］ 及上皮干细胞   ［46］
                异体移植排斥反应中，波形蛋白和 HMGB1 通过                          的TI均有报道。
                Dectin⁃1 和 TLR4 激活的局部巨噬细胞可以驱动 TI
                                                                  3  TI的机制
                相关细胞因子的产生          ［31］ 。此外，虽然TLR10介导先
                天免疫与炎症抑制，但相关研究却显示其在BCG与                               TI 主要基于细胞的表观遗传和代谢重编程。
                                      ［32］
                β葡聚糖训练中影响甚微 。                                     相关研究探讨TI诱导背后的表观遗传学机制，以及
                                                                  不同细胞代谢物和代谢网络在TI诱导、调节和维持
                2  训练细胞
                                                                           ［5］
                                                                  中的作用 。但要破译 TI 诱导背后的表观遗传机
                    TI可发生于固有免疫细胞，如单核细胞/巨噬细                        制，还需要先了解特定代谢物和代谢网络在该过程
                胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，               中的作用（图1）。
                                                          ［33］
                NK）等和非免疫细胞，如成纤维细胞、内皮细胞等 。                         3.1  代谢重组机制
                2.1  吞噬细胞                                             TI 的诱导和维持涉及多种代谢途径，包括有
                    专业吞噬细胞包括中性粒细胞、单核/巨噬细                          氧糖酵解、谷氨酰胺分解、胆固醇代谢和脂肪酸合
                胞，通过 PRR 对入侵微生物进行识别和应答。已                          成 ［5，47］ ，例如在人类巨噬细胞炎症驱动下，Dectin⁃1、
                在包括单核     ［24］ /巨噬细胞  ［34］ 、中性粒细胞    ［13］ 的几种     蛋白激酶 B（Akt）、mTOR 和缺氧诱导因子（hypoxia
                细胞群中研究先天免疫记忆特性，而初步观察表                             inducible factor，HIF）⁃1α介导细胞从氧化磷酸化到
                                                                                                   ［2，48］
                明，类似的特性也存在于其他类型细胞中，如先天                            有氧糖酵解的代谢转换（沃伯格效应） 。糖酵解的
                淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）或多形核白              增加和三羧酸循环中间代谢物的积累，如富马酸盐和
                                                                                                        ［3］
                细胞等。                                              谷氨酸盐，形成β⁃葡聚糖诱导TI的代谢基础 。但当
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