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第41卷第11期
               ·1696 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年11月


                                                                          ［14］
              主要介绍 TI 的训练激活物、训练相关细胞、代谢和                         耐受的潜力 。
              表观遗传重组的机制以及在疾病中的重要作用。                             1.4  卡介苗（bacille calmette⁃guerin，BCG）
                                                                     作为世界上应用最多的疫苗             ［15］ ，卡介苗能保护
              1  训练激活物
                                                                儿童免受不相关的感染，特别是呼吸道感染和新生
                  以往研究证明能够促进 TI 的因素包括致病信                        儿败血症。研究表明 BCG 接种可能是一种有效的
              号（真菌、细菌、病毒）以及非致病信号，如胰岛素、                          预 防 新 型 冠 状 病 毒（severe acute respiratory syn⁃
              细胞因子、脂肪因子或激素。                                     drome coronavirus 2，SARS⁃CoV⁃2）感染的措施，它可

              1.1  脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）                  作为开发针对 SARS⁃CoV⁃2 的特异性疫苗的桥梁，
                  革兰氏阴性细菌外膜中发现的 LPS，在生物学                        从而控制大流行趋势          ［16-17］ 。此外，BCG 接种在造血
              中执行各种功能。长时间暴露于 LPS 等的免疫细                          干细胞水平上引起的转录变化可以“传递”给多能
              胞，可诱导一种先天免疫记忆，并随后钝化对不相                            祖细胞和骨髓源性巨噬细胞，从而增强对结核分枝
              关病原体的反应，即LPS耐受，后者通过LPS持续刺                         杆菌感染的保护能力。该过程主要通过Ⅱ型IFN或

              激骨髓源性巨噬细胞（bone marrow⁃derived macro⁃              IL⁃1 反应对骨髓中的造血干细胞进行重新编程，从
              phage，BMDM）实现。巨噬细胞的这种功能性重编程                       而提供针对结核杆菌的保护性TI。但有文章发现，
             （耐受），是由于LPS诱导大多数基因被转录沉默 ，当                         与 BCG 不同，结核分枝杆菌通过 IFN⁃I 反应对造血
                                                       ［7］
              耐受的巨噬细胞被 LPS 再刺激后，转录沉默的同时                         干细胞进行再编程，结果显示造血干细胞转录谱的
              不能对耐受基因启动子上的组蛋白进行标记 。但                            改变持续了至少 1 年，这表明结核分枝杆菌对造血
                                                      ［8］
              是，TI 相关的造血过程增加又表现出 LPS 再刺激                        干细胞TI产生持久的影响 。
                                                                                       ［18］
              后的有益一面，比如其保护小鼠免受化疗诱导的                             1.5  乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）
              骨髓抑制 。部分数据表明，经 LPS 训练诱导造血                              HBV 是慢性感染者导致肝脏炎症和癌症的主
                       ［9］
              干细胞的变化，可显著改善对继发性细菌（如铜绿                            要原因，也能够引发一种TI状态。由于新生儿免疫
              假单胞菌感染）的反应 。                                      系统不成熟，HBV 从受感染的母亲传染给新生儿，
                                  ［10］
              1.2  几丁质                                          通过诱导免疫耐受状态促进 HBV 持续存在                   ［19］ 。与
                  酿酒酵母天然存在于哺乳动物的皮肤和肠道                           之相反，胎儿在子宫内暴露于HBV会触发TI，不仅促
              中，同白色念珠菌一样，在宿主定殖的真菌物种中                            进先天免疫细胞成熟和 1 型辅助性 T 细胞（T helper
              具有普遍的保护特性           ［11］ ，并且可能影响宿主的免              1 cell，Th1）发育，还增强了脐带血免疫细胞体外对
              疫。几丁质，是真菌细胞壁的主要成分，Jiang 等                   ［12］  细菌感染的反应能力。这些 TI 效应与细胞微环境
              证实了其可以训练先天免疫，经过训练的单核细胞                            有关，以低IL⁃10、高IL⁃12p40和IFN⁃α2为特征。相
                                                                                            ［20］
              第 2 次接触病原体时肿瘤坏死因子（tumor necrosis                  关数据亦揭示了相似的TI状态 。
              factor，TNF）⁃α和白介素（interleukin，IL）⁃6的产生增           1.6  各类代谢产物
              加。同时，组蛋白甲基转移酶抑制剂可削弱几丁质                                 胰岛素抵抗的巨噬细胞基础哺乳动物雷帕霉
              对单核细胞的TI，这表明组蛋白甲基化水平的表观                           素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）复
              遗传变化在几丁质TI的重编程中起着重要作用。                            合物1活性增加从而具有M2样表型，可降低LPS反

              1.3  β⁃葡聚糖                                        应，同时又表现出糖酵解增加和关键糖酵解酶的表
                  β⁃葡聚糖（一种真菌衍生的 TI 典型激动剂）预                      达增加   ［21］ 。因此，引起巨噬细胞对病原体的反应减
              处理小鼠可导致肿瘤生长减弱，与其诱导TI介导粒                           弱和代谢改变的胰岛素抵抗本质上是一种 TI。此
              细胞生成和中性粒细胞的表观遗传重编程导致抗                             外，临床证据强调了胰岛素抵抗患者中巨噬细胞对

              肿瘤表型改变有关，并且该过程需要I型干扰素（in⁃                         病原体或代谢产物反应的改变，这与细胞培养和动
                                                                               ［22］
                                                                                       ［23］
              terferon，IFN）信号，而与宿主的获得性免疫无关。                     物模型研究一致 。Du等 发现低氧预处理的人间
              将中性粒细胞从β⁃葡聚糖训练的小鼠过继转移到幼                           充质干细胞可分泌胰岛素样生长因子（insulin like
              稚荷瘤受体，则是以一种活性氧依赖的方式抑制后                            growth factor，IGF）⁃2，训练正在成熟的小鼠巨噬细
              者的肿瘤生长      ［13］ 。亦有报道β⁃葡聚糖可通过抑制免                 胞向 M2 样表型，从而抑制自身免疫性炎症。从嗜
              疫反应基因1的表达从而减弱人类内毒素血症模型                            铬细胞瘤/副神经节瘤患者分离的单核细胞，长期暴
              诱导的耐受性，这突出了β⁃葡聚糖诱导TI逆转免疫                          露于高儿茶酚胺水平可能对其功能、转录和表观
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