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第41卷第12期
·1832 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2021年12月
意的是,随访期间,所有患者均未接受涉及畸形的 复杂淋巴畸形,其特征是大块骨质溶解发生骨损
手术治疗,这保证了实验的可控性。使用西罗莫司 害,并在患病骨骼邻近区域发生局部淋巴或血管增
后,临床状态和生活质量两项指标的改善率分别为 生。该病发病年龄范围广,无明显性别差异。儿童
92%和85%、平均起效时间为2.7个月。31%的患者 患者的病死率超过20%,胸部病变是导致死亡的主
影像学显示病变有所改善。最常见的不良反应是 要原因。目前尚无明确诊断 GSD 的特殊试验或程
骨髓抑制、黏膜炎/口腔炎和高甘油三酯血症。1 例 序。研究表明,GSD 患者的血清中 VEGF 家族成员
西罗莫司水平血药浓度>15 ng/mL 的患者出现 3 级 过表达。VEGF⁃C 是受体酪氨酸激酶 VEGFR2 和
喉头水肿 [23] 。在这些患者中,西罗莫司总体上稳定 VEGFR3的配体,能够激活PI3K/AKT/mTOR 信号转
或减少了疾病的症状,改善了生活质量,尤其对与 导,从而促进淋巴管生成、血管生成和细胞增殖。
不良预后相关的疾病危险因素显示出积极的效 在 1 项前瞻性研究中,5 例 GSD 患者接受西罗莫司
用。此外,也有案例报道使用小剂量的西罗莫司 治疗,剂量为 0.8 mg/m ,每日 2 次,目标谷浓度为
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(起始剂量 0.4 mg/m ,目标谷浓度为 5~10 ng/mL)治 10~15 ng/mL。60%的患者临床状态和生活质量得
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疗GLA,临床反应良好,不良反应小,唯一的不良反 到改善,骨累积得到部分改善。最常见的不良反应
[24]
应是高血压 。 是骨髓抑制、黏膜炎/口腔炎和高甘油三酯血症。其
卡波西样淋巴管瘤(Kaposiform lymphangioma⁃ 中1例患者同时使用二膦酸盐ZOL和西罗莫司治疗
[23]
tosis,KLA)是 2014 年提出的一种新的 GLA 亚型, 后,骨骼症状和生活质量均得到改善 。
ISSVA于2018年修订时按此分类做了更新,常见于 2.1.3 静脉畸形(venous malformations,VM)
儿童或成年早期。KLA 的预后较差,其 5 年生存率 疣状静脉畸形(verrucous venous malformation,
为 51%,总生存率为 34%。大多数病例的死亡原因 VVM)是一种非遗传性、先天性的血管异常,发病率
是心肺衰竭,确诊后平均存活时间只有2.75年。因 无性别差异。典型的 VVM 病变呈突起、红紫色、角
为KLA的死亡率很高,所以KLA的早期诊断和治疗 化过度,并延伸至表皮下。91%的病变发生在四肢
至关重要。研究发现在GLA患者体内的中Ang⁃2水 (通常是腿),9%发生在躯干。研究表明,VVM患者存
平与对照组相比没有差异,而KLA患者体内的Ang⁃ 在体细胞促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3(mitogen⁃
2 水平升高了 10 倍 [13] 。因此,检测血清 Ang⁃2 水平 activated protein kinase kinasekinase 3,MAP3K3)突
也可以帮助确认KLA。 变。MAP3K3 是 mTOR 的上游分子。在 1 项西罗莫
近期的1项研究发现在KLA患者病灶组织中存 司作为单一药物治疗的VVM患者回顾性研究中,西
在体细胞NRAS p.Q61R的变异,暗示了该变异可能 罗莫司剂量初始为0.8 mg/m ,每日2次,血清浓度在
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参与 KLA 的发病机制。NRAS(神经母细胞瘤 RAS 6~15 ng/mL之间。所有患者每月检测1次体重和药
病毒癌基因同源物)是1个原癌基因,能够编码和制 物血清水平以达到理想的药物浓度。西罗莫司治
造 N⁃RAS 蛋白,通常通过 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 疗后,所有患者病变体积减少≥90%,中位有效响应
信号通路调控细胞增殖。由于 RAS 激活也可以激 时间为25个月。除1例轻度口腔溃疡外,治疗期间
活PI3K/mTOR信号通路,所以患者可以从西罗莫司 无严重药物不良反应 [28] 。西罗莫司能够有效治疗
治疗中获益 [25] 。4 例患儿接受西罗莫司治疗(每日 VVM,耐受性良好,不良反应较轻。
2 次,每次剂量为 0.8 mg/m),平均治疗 4 周后血小 蓝色橡皮疱痣综合征[blue rubber bleb nevus
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板和凝血功能恢复正常。治疗期间维持血药谷浓 (bean)syndrome VM,BRBNS]是一种极为罕见的静
度在 10~15 ng/mL,未观察到明显药物并发症 [26] 。 脉畸形,通常在出生(30%)或儿童早期(48%)出
尽管在治疗KLA方面有一些前景,但并没有观察到 现。该综合征包括多器官静脉畸形,以全身皮肤和
可重复的长期疗效。Ji等 [27] 报道了1例患者在接受 胃肠道黏膜(发生率分别为 93%和 76%)最为常见,
长春新碱和西罗莫司治疗后,尽管呼吸系统的症状 此外,在中枢神经系统(13%)、肝(11%)、肌肉(9%)
得到改善,却出现肿瘤肿块增大和持续性轻度血小 也观察到BRBNS引起的器官损伤。这种综合征,也
板减少的症状。这可能是由于西罗莫司不能有效 被称为“Bean 综合征”,以其主要的皮肤病变(从几
地针对RAS/MAPK信号导致的。 个到几百个)命名,其特征是深蓝到紫蓝色、柔软、
Gorham⁃Stout 综合征中的 LM(LM in Gorham⁃ 有弹性的水泡,随着压力的减小而减少,释放压力
Stout disease,GSD)又称“消失骨”病,是一种罕见的 后慢慢恢复。BRBNS 被认为是一种良性的静脉畸