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第41卷第12期
               ·1832 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年12月


              意的是，随访期间，所有患者均未接受涉及畸形的                            复杂淋巴畸形，其特征是大块骨质溶解发生骨损
              手术治疗，这保证了实验的可控性。使用西罗莫司                            害，并在患病骨骼邻近区域发生局部淋巴或血管增
              后，临床状态和生活质量两项指标的改善率分别为                            生。该病发病年龄范围广，无明显性别差异。儿童
              92%和85%、平均起效时间为2.7个月。31%的患者                       患者的病死率超过20%，胸部病变是导致死亡的主
              影像学显示病变有所改善。最常见的不良反应是                             要原因。目前尚无明确诊断 GSD 的特殊试验或程
              骨髓抑制、黏膜炎/口腔炎和高甘油三酯血症。1 例                          序。研究表明，GSD 患者的血清中 VEGF 家族成员
              西罗莫司水平血药浓度>15 ng/mL 的患者出现 3 级                     过表达。VEGF⁃C 是受体酪氨酸激酶 VEGFR2 和
              喉头水肿    ［23］ 。在这些患者中，西罗莫司总体上稳定                    VEGFR3的配体，能够激活PI3K/AKT/mTOR 信号转
              或减少了疾病的症状，改善了生活质量，尤其对与                            导，从而促进淋巴管生成、血管生成和细胞增殖。
              不良预后相关的疾病危险因素显示出积极的效                              在 1 项前瞻性研究中，5 例 GSD 患者接受西罗莫司
              用。此外，也有案例报道使用小剂量的西罗莫司                             治疗，剂量为 0.8 mg/m ，每日 2 次，目标谷浓度为
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             （起始剂量 0.4 mg/m ，目标谷浓度为 5~10 ng/mL）治                10~15 ng/mL。60%的患者临床状态和生活质量得
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              疗GLA，临床反应良好，不良反应小，唯一的不良反                          到改善，骨累积得到部分改善。最常见的不良反应
                        ［24］
              应是高血压 。                                           是骨髓抑制、黏膜炎/口腔炎和高甘油三酯血症。其
                  卡波西样淋巴管瘤（Kaposiform lymphangioma⁃             中1例患者同时使用二膦酸盐ZOL和西罗莫司治疗
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              tosis，KLA）是 2014 年提出的一种新的 GLA 亚型，                 后，骨骼症状和生活质量均得到改善 。
              ISSVA于2018年修订时按此分类做了更新，常见于                        2.1.3 静脉畸形（venous malformations，VM）
              儿童或成年早期。KLA 的预后较差，其 5 年生存率                             疣状静脉畸形（verrucous venous malformation，
              为 51%，总生存率为 34%。大多数病例的死亡原因                        VVM）是一种非遗传性、先天性的血管异常，发病率
              是心肺衰竭，确诊后平均存活时间只有2.75年。因                          无性别差异。典型的 VVM 病变呈突起、红紫色、角
              为KLA的死亡率很高，所以KLA的早期诊断和治疗                          化过度，并延伸至表皮下。91%的病变发生在四肢
              至关重要。研究发现在GLA患者体内的中Ang⁃2水                         （通常是腿），9%发生在躯干。研究表明，VVM患者存
              平与对照组相比没有差异，而KLA患者体内的Ang⁃                         在体细胞促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3（mitogen⁃
              2 水平升高了 10 倍     ［13］ 。因此，检测血清 Ang⁃2 水平           activated protein kinase kinasekinase 3，MAP3K3）突
              也可以帮助确认KLA。                                       变。MAP3K3 是 mTOR 的上游分子。在 1 项西罗莫
                  近期的1项研究发现在KLA患者病灶组织中存                         司作为单一药物治疗的VVM患者回顾性研究中，西
              在体细胞NRAS p.Q61R的变异，暗示了该变异可能                       罗莫司剂量初始为0.8 mg/m ，每日2次，血清浓度在
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              参与 KLA 的发病机制。NRAS（神经母细胞瘤 RAS                      6~15 ng/mL之间。所有患者每月检测1次体重和药
              病毒癌基因同源物）是1个原癌基因，能够编码和制                           物血清水平以达到理想的药物浓度。西罗莫司治
              造 N⁃RAS 蛋白，通常通过 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT               疗后，所有患者病变体积减少≥90%，中位有效响应
              信号通路调控细胞增殖。由于 RAS 激活也可以激                          时间为25个月。除1例轻度口腔溃疡外，治疗期间
              活PI3K/mTOR信号通路，所以患者可以从西罗莫司                        无严重药物不良反应           ［28］ 。西罗莫司能够有效治疗
              治疗中获益      ［25］ 。4 例患儿接受西罗莫司治疗（每日                 VVM，耐受性良好，不良反应较轻。
              2 次，每次剂量为 0.8 mg/m），平均治疗 4 周后血小                        蓝色橡皮疱痣综合征［blue rubber bleb nevus
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              板和凝血功能恢复正常。治疗期间维持血药谷浓                             （bean）syndrome VM，BRBNS］是一种极为罕见的静
              度在 10~15 ng/mL，未观察到明显药物并发症                ［26］ 。  脉畸形，通常在出生（30%）或儿童早期（48%）出
              尽管在治疗KLA方面有一些前景，但并没有观察到                           现。该综合征包括多器官静脉畸形，以全身皮肤和
              可重复的长期疗效。Ji等           ［27］ 报道了1例患者在接受            胃肠道黏膜（发生率分别为 93%和 76%）最为常见，
              长春新碱和西罗莫司治疗后，尽管呼吸系统的症状                            此外，在中枢神经系统（13%）、肝（11%）、肌肉（9%）
              得到改善，却出现肿瘤肿块增大和持续性轻度血小                            也观察到BRBNS引起的器官损伤。这种综合征，也
              板减少的症状。这可能是由于西罗莫司不能有效                             被称为“Bean 综合征”，以其主要的皮肤病变（从几
              地针对RAS/MAPK信号导致的。                                 个到几百个）命名，其特征是深蓝到紫蓝色、柔软、

                  Gorham⁃Stout 综合征中的 LM（LM in Gorham⁃           有弹性的水泡，随着压力的减小而减少，释放压力
              Stout disease，GSD）又称“消失骨”病，是一种罕见的                 后慢慢恢复。BRBNS 被认为是一种良性的静脉畸
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