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第41卷第12期 胡雅慧,郭宏丽,夏 颖,等. 西罗莫司与儿童脉管异常的药物治疗:所知与须知[J].
2021年12月 南京医科大学学报(自然科学版),2021,41(12):1829-1836 ·1831 ·
出良好耐受性。西罗莫司的平均疗程接近2年的时 血管畸形(葡萄酒色痣,port⁃wine stain,PWS),软脑
间,治疗的前6个月效果比后6个月更为显著,然而,没 膜毛细血管畸形,脉络膜和外周血管畸形。研究者
有患者在治疗结束时出现肿瘤完全消退的情况。因 在 SWS 患 者 体 内 发 现 了 体 细 胞 GNAQ 突 变(p.
此,对这些患儿进行长期监测是十分必要的。 Arg183Gln),进一步发现这种突变能够激活下游的
Wang等 [13] 对26例使用西罗莫司治疗KHE的患 MAPK信号通路。局部应用0.5%~1.0%西罗莫司乳
者进行长期随访观察,中位随访时间为32个月(26~ 膏和脉冲染料激光(pulsed dye laser,PDL)的双重
60个月),无KHE复发迹象。在西罗莫司戒断时,准 治疗能够显著改善 PWS 患者的症状且耐受良好,
[17]
确的药物浓度监测是非常重要的,只有血药浓度< 不良反应少 。大多数重症SWS患者表现为双侧毛
5 ng/mL时停用西罗莫司是安全的,否则会有复发的 细血管畸形,临床病程较差,90%的病例会出现早期
风险。1 项将西罗莫司作为 KHE 和 TA 的初始治疗 癫痫发作。西罗莫司[初始浓度0.8 mg/(m ·12 h),血
2
的研究中,起始剂量为0.05 mg/(kg·12 h),随后调整 清浓度在 10~15 ng/mL]和阿司匹林[10 mg/(kg·d)]
[18]
剂量,使药物浓度达到 10~15 ng/mL 的目标水平。 合用能够有效预防癫痫发作,改善神经发育 。
所有患者对西罗莫司治疗有显著反应,血液参数恢 2.1.2 淋巴管畸形(lymphatic malformations,LM)
复正常,肿瘤体积减小,没有严重的急性毒性反 普通(囊性)LM 可分为微囊型、大囊型和混合
应。KHE 伴 KMP 的患者在接受西罗莫司治疗后血 型。微囊型LM囊腔直径<2 cm,大囊型 LM 囊腔直
小板计数均回到正常水平 [14] 。目前,西罗莫司单独 径>2 cm,混合型则同时包含上述两种类型的囊
或联合短期口服皮质类固醇似乎是 KHE 和 TA(或 腔。皮肤微囊型淋巴管畸形(cutaneous microcystic
合并 KMP)患者最好的治疗选择。然而,最佳西罗 lymphatic malformation,CMLM)临床表现为充满不
莫司剂量尚未确定。1例KHE伴KMP患者,西罗莫 同程度淋巴液和血液的小泡团簇,通常位于头/颈
司起始剂量为0.8 mg/(m ·d)(单次剂量),浓度范围 部、下肢、臀部。目前没有治疗 CMLM 的指南。对
2
为2.6~6.3 ng/mL。血小板和纤维蛋白原水平在治疗 于没有潜在痛苦的 CMLM,许多医生认为局部应用
30 d 后恢复正常,D ⁃二聚体水平在 6 个月后恢复正 西罗莫司是一种安全和有用的非侵入性治疗 [19-20] 。
常。患者曾出现离散性蛋白尿和口腔溃疡,减少西 1项为期12周的多中心随机对照Ⅱ期双盲试验正在
罗莫司剂量后症状消失。治疗疗程为3年,实验室相 开展,为了评估局部应用0.1%西罗莫司乳膏的疗效
关指标均正常 。值得注意的是,尽管西罗莫司低剂 和安全性。对于CMLM 患者,局部使用西罗莫司可
[15]
量,低血药浓度水平,但反应极佳,毒性极低。这个案 能是一种无创且耐受良好的治疗选择 。
[21]
例报道似乎给了我们一些新的提示,相信越来越多的 泛发性淋巴管畸形(generalized lymphaticanom⁃
研究会更好地理解西罗莫司的有效性和安全性。 aly,GLA),曾被称为淋巴管瘤病(lymphangiomato⁃
1.3 恶性血管瘤 sis),主要发病于儿童和青少年,通常涉及多个身体
上皮样血管内皮瘤(epithelioid hemangioendo⁃ 部位,如骨骼、胸部、脾脏、腹膜后、软组织和胃肠
thelioma,EHE)是一类具有转移能力的恶性血管瘤, 道。目前,至少有 20 个涉及 VEGFR⁃3 信号的蛋白
在所有血管瘤中占比<1%,儿童中异常罕见,没有标 和下游的酪氨酸激酶受体的基因发现了种系突
准化的治疗方案。一项回顾性研究中,所有患儿都接 变。这些突变通过 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 途径发
受了西罗莫司的治疗,目标谷浓度为 6~15 ng/dL。 挥作用,解释了超过 1/4 的原发性淋巴水肿的发病
6例患者中有4 例在接受西罗莫司治疗后表现出部 原因。此外,4 种不同的体细胞 PIK3CA(phosphati⁃
分缓解或病情稳定。总体来说,西罗莫司耐受性良 dylinositol 3 ⁃ kinase p110α) 变 体 (Glu542Lys、
好,不良反应均为1级,包括黏膜炎、恶心、疲劳和高 Gln546Lys、His1047Arg 和 His1047Leu)在 GLA 患者
[16]
脂血症 。 的组织样本中被发现。这些PIK3CA变异导致PI3K⁃
AKT⁃mTOR 通路的过度激活 [22] 。识别 GLA 的发病
2 脉管畸形
机制,有助于开发有效的治疗手段。西罗莫司能够
2.1 单纯性脉管畸形 阻断 PI3K/AKT 通路,在机制上具有阻断疾病的发
2.1.1 毛细血管畸形(capillary malformations,CM) 生的潜力。在1项前瞻性研究中,13例GLA患者接
斯特奇⁃韦伯综合征(SWS)是一种先天性神经 受西罗莫司口服液治疗,剂量为0.8 mg/m ,每日2次,
2
皮肤疾病,发病率仅为0.002%。其特征为面部毛细 调整剂量达到目标谷浓度为 10~15 ng/mL。值得注