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第41卷第12期            胡雅慧,郭宏丽,夏 颖,等. 西罗莫司与儿童脉管异常的药物治疗:所知与须知[J].
                 2021年12月                    南京医科大学学报(自然科学版),2021,41(12):1829-1836                      ·1831 ·


                出良好耐受性。西罗莫司的平均疗程接近2年的时                            血管畸形(葡萄酒色痣,port⁃wine stain,PWS),软脑
                间,治疗的前6个月效果比后6个月更为显著,然而,没                         膜毛细血管畸形,脉络膜和外周血管畸形。研究者
                有患者在治疗结束时出现肿瘤完全消退的情况。因                            在 SWS 患 者 体 内 发 现 了 体 细 胞 GNAQ 突 变(p.
                此,对这些患儿进行长期监测是十分必要的。                              Arg183Gln),进一步发现这种突变能够激活下游的
                    Wang等  [13] 对26例使用西罗莫司治疗KHE的患                 MAPK信号通路。局部应用0.5%~1.0%西罗莫司乳
                者进行长期随访观察,中位随访时间为32个月(26~                         膏和脉冲染料激光(pulsed dye laser,PDL)的双重
                60个月),无KHE复发迹象。在西罗莫司戒断时,准                         治疗能够显著改善 PWS 患者的症状且耐受良好,
                                                                            [17]
                确的药物浓度监测是非常重要的,只有血药浓度<                            不良反应少 。大多数重症SWS患者表现为双侧毛
                5 ng/mL时停用西罗莫司是安全的,否则会有复发的                        细血管畸形,临床病程较差,90%的病例会出现早期
                风险。1 项将西罗莫司作为 KHE 和 TA 的初始治疗                      癫痫发作。西罗莫司[初始浓度0.8 mg/(m ·12 h),血
                                                                                                       2
                的研究中,起始剂量为0.05 mg/(kg·12 h),随后调整                  清浓度在 10~15 ng/mL]和阿司匹林[10 mg/(kg·d)]
                                                                                                         [18]
                剂量,使药物浓度达到 10~15 ng/mL 的目标水平。                     合用能够有效预防癫痫发作,改善神经发育 。
                所有患者对西罗莫司治疗有显著反应,血液参数恢                            2.1.2 淋巴管畸形(lymphatic malformations,LM)
                复正常,肿瘤体积减小,没有严重的急性毒性反                                 普通(囊性)LM 可分为微囊型、大囊型和混合
                应。KHE 伴 KMP 的患者在接受西罗莫司治疗后血                        型。微囊型LM囊腔直径<2 cm,大囊型 LM 囊腔直
                小板计数均回到正常水平            [14] 。目前,西罗莫司单独            径>2 cm,混合型则同时包含上述两种类型的囊
                或联合短期口服皮质类固醇似乎是 KHE 和 TA(或                        腔。皮肤微囊型淋巴管畸形(cutaneous microcystic
                合并 KMP)患者最好的治疗选择。然而,最佳西罗                          lymphatic malformation,CMLM)临床表现为充满不
                莫司剂量尚未确定。1例KHE伴KMP患者,西罗莫                          同程度淋巴液和血液的小泡团簇,通常位于头/颈
                司起始剂量为0.8 mg/(m ·d)(单次剂量),浓度范围                    部、下肢、臀部。目前没有治疗 CMLM 的指南。对
                                      2
                为2.6~6.3 ng/mL。血小板和纤维蛋白原水平在治疗                     于没有潜在痛苦的 CMLM,许多医生认为局部应用
                30 d 后恢复正常,D ⁃二聚体水平在 6 个月后恢复正                     西罗莫司是一种安全和有用的非侵入性治疗                      [19-20] 。
                常。患者曾出现离散性蛋白尿和口腔溃疡,减少西                            1项为期12周的多中心随机对照Ⅱ期双盲试验正在
                罗莫司剂量后症状消失。治疗疗程为3年,实验室相                           开展,为了评估局部应用0.1%西罗莫司乳膏的疗效
                关指标均正常 。值得注意的是,尽管西罗莫司低剂                           和安全性。对于CMLM 患者,局部使用西罗莫司可
                            [15]
                量,低血药浓度水平,但反应极佳,毒性极低。这个案                          能是一种无创且耐受良好的治疗选择 。
                                                                                                   [21]
                例报道似乎给了我们一些新的提示,相信越来越多的                               泛发性淋巴管畸形(generalized lymphaticanom⁃
                研究会更好地理解西罗莫司的有效性和安全性。                             aly,GLA),曾被称为淋巴管瘤病(lymphangiomato⁃
                1.3  恶性血管瘤                                        sis),主要发病于儿童和青少年,通常涉及多个身体
                    上皮样血管内皮瘤(epithelioid hemangioendo⁃            部位,如骨骼、胸部、脾脏、腹膜后、软组织和胃肠
                thelioma,EHE)是一类具有转移能力的恶性血管瘤,                     道。目前,至少有 20 个涉及 VEGFR⁃3 信号的蛋白
                在所有血管瘤中占比<1%,儿童中异常罕见,没有标                          和下游的酪氨酸激酶受体的基因发现了种系突
                准化的治疗方案。一项回顾性研究中,所有患儿都接                           变。这些突变通过 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 途径发
                受了西罗莫司的治疗,目标谷浓度为 6~15 ng/dL。                      挥作用,解释了超过 1/4 的原发性淋巴水肿的发病
                6例患者中有4 例在接受西罗莫司治疗后表现出部                           原因。此外,4 种不同的体细胞 PIK3CA(phosphati⁃
                分缓解或病情稳定。总体来说,西罗莫司耐受性良                            dylinositol 3 ⁃ kinase p110α) 变 体 (Glu542Lys、
                好,不良反应均为1级,包括黏膜炎、恶心、疲劳和高                          Gln546Lys、His1047Arg 和 His1047Leu)在 GLA 患者
                      [16]
                脂血症 。                                             的组织样本中被发现。这些PIK3CA变异导致PI3K⁃
                                                                  AKT⁃mTOR 通路的过度激活          [22] 。识别 GLA 的发病
                2  脉管畸形
                                                                  机制,有助于开发有效的治疗手段。西罗莫司能够
                2.1  单纯性脉管畸形                                      阻断 PI3K/AKT 通路,在机制上具有阻断疾病的发
                2.1.1 毛细血管畸形(capillary malformations,CM)          生的潜力。在1项前瞻性研究中,13例GLA患者接
                    斯特奇⁃韦伯综合征(SWS)是一种先天性神经                        受西罗莫司口服液治疗,剂量为0.8 mg/m ,每日2次,
                                                                                                      2
                皮肤疾病,发病率仅为0.002%。其特征为面部毛细                         调整剂量达到目标谷浓度为 10~15 ng/mL。值得注
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