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第41卷第8期
               ·1142 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年8月


              gene mutations，suggesting that it may become a potential target for prognostic evaluation of HCC patients.
             ［Key words］ SOX12；prognostic value；hepatocellular carcinoma；immune microenvironment；gene mutation
                                                                      ［J Nanjing Med Univ，2021，41（08）：1141⁃1150，1165］







                  肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原          预后价值提供借鉴。
              发性肝癌的主要病理类型，在世界范围内，原发性
                                                                1  资料和方法
              肝癌是癌症相关死亡的第四大原因，其预后通常较
                ［1］
              差 。在现有的诊疗体系下，目前大多数 HCC 患者                         1.1  资料
              被诊断时已为晚期阶段。新的诊断和预后生物学                                  肿瘤基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）
              标志物的开发和运用，对于提高HCC患者的生存率                           数据库（https：//tcga⁃data.nci.nih.gov/tcga/）下载患者
              具有重要意义。                                           基因表达谱的 3 级数据及临床信息，研究基因表达
                  SOX 转录因子家族是人体非常重要的一类转                         与生存之间的关系。基因表达（Gene Expression

              录因子，具有高度保守的高迁移率（high mobility                     Omnibus，GEO）数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/
              group protein，HMG）序列  ［2-4］ ，在胚胎发育和细胞分            geo/）查找肝细胞癌芯片，获取数据集（GSE76427和
              化中发挥重要作用，近年研究显示它还与肿瘤的发                            GSE14520）用于确认和验证 TCGA 数据集结果。
              生、侵袭转移有关        ［3，5-6］ 。据报道，SOX转录因子家族            GEPIA 2（http：//gepia2.cancer ⁃ pku.cn/）和 ENCORI
              已在各种肿瘤组织中作为肿瘤抑制因子或启动子                             （http：//starbase.sysu.edu.cn）在线数据库进行单基因
              发挥作用 。在临床 HCC 患者中，SOX 基因家族成                       的筛选。
                      ［7］
              员异常表达，其签名基因与肿瘤等级和肿瘤阶段密                            1.2  方法
              切相关。新建立的SOX签名可以在训练、测试和独                           1.2.1 评估免疫细胞浸润水平
                                                         ［8］
              立验证队列中强有力地预测患者的总体生存 。                                  使用 ESTIMATE 算法确定所有样本的免疫评
              SOX1 降低与 HCC 的不良预后和肿瘤进展相关 。                       分，基于 CIBERSORT（http：//cibersort.stanford.edu/）
                                                         ［9］
              Guo 等 ［10］ 发现 HCC 组织中 SOX9 蛋白的过度表达对               的反卷积算法计算训练集和验证集中 22 种免疫细
              肿瘤的进展和不良预后具有预测价值。SOX12 作                          胞在每个患者中的浸润比例。使用 Wilcoxon 检验
              为 SOX 基因家族的一员，其功能同样复杂，影响各                         评估上述数据集中高低SOX12表达的免疫细胞浸润
              种类型恶性肿瘤疾病的发生发展                  ［11- 12］ 。有报道     差异，P < 0.05为具有显著的浸润差异。对上述细胞
              SOX12 在 HCC 中过表达，并通过上调 Twist1 促进肿                 进行后续分析，评估其浸润水平对患者预后的影响。
              瘤细胞的转移       ［13］ 。但尚不清楚 HCC 中 SOX12 表达           1.2.2 获取免疫相关基因
              的临床病理和预后意义。                                            利用TCGA数据库中HCC的相关数据获得全基
                  HCC的转移与免疫微环境的改变密切相关，深                         因组。从 ImmPort 数据库（https：//immport.niaid.nih.
              入研究 SOX12 与免疫浸润的关系可能帮助改善                          gov）中检索免疫相关基因（immune⁃related gene，
              HCC 预后的预测。然而，目前的研究对 SOX12 在                       IRG）数据。通过韦恩图分析全基因组和 IRG 之间
              HCC 患者的预后价值及其与免疫细胞浸润的相关                           的重叠免疫相关基因，再用单因素 Cox 回归筛选出

              性尚不清楚。加权基因共表达网络（weighted gene                     P < 0.05的基因进行进一步分析。
              co⁃expression network，WGCNA）和最小绝对收缩和              1.2.3 WGCNA的构建

              选择算法（least absolute shrinkage and selection oper⁃      通过测量一定功率和网络连接强度的无标度
              ator，LASSO）在快速、准确识别这些基因标志物，构                      拓扑拟合指数，保证相应的软阈值功率和无标度网
              建风险预后模型中有着显著的效果                ［14-15］ 。本课题组      络。对 1~30 的阈值功率进行网络拓扑分析，确定
              前期研究了肝癌及其他疾病的预后标志物与免疫                             WGCNA 的规模独立性和平均连通性，并采用层次
              调节分子机制      ［16］ 。本研究拟借助WGCNA与LASSO               聚类功能将表达谱相似的基因聚类成模块。为了
              算法建立HCC风险预后模型，并探究SOX12表达与                         进一步确定共表达网络中的功能模块，进行了拓扑
              HCC的免疫浸润和基因突变间的相关性，为判断其                           重叠测度（TOM）：
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