Page 140 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第4期
·590 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年4月

调PTEN和BIM表达，激活AKT和ERK信号通路，同时 轻心肌纤维化来改善MI 后的心脏损伤 ［35］ 。低温预
通过靶向SRY⁃box转录因子⁃6（SRY⁃box transcription 处理的 ADSC⁃exo 可进一步下调 MI 大鼠炎症因子
factor 6，SOX⁃6）抑制 JNK/caspase⁃3 激活，抑制MI大 IL⁃1β/TNF⁃α/NF⁃κB/MMP⁃9，上调抑炎因子 IL⁃10，
鼠受损心肌细胞凋亡 ［24］ 。BMSC来源外泌体（BMSC⁃ 减 轻 梗 死 后 炎 症 反 应 ；激 活 PI3K/Akt/GSK3β 和
derived exosome，BMSC⁃exo）携 带 的 miR⁃486⁃5p、 pm⁃TOR，抑制氧化应激相关蛋白（NOX⁃1/NOX⁃2/
miR⁃21、miR⁃144 通过抑制 PTEN 表达，激活 PI3K/ NOX⁃4/氧化蛋白）、凋亡/线粒体损伤相关蛋白（线粒
AKT 信号通路，进而抑制受损心肌细胞的凋亡 ［25-27］ 。 体⁃Bax/caspase 3/PARP/p53/cytosolic⁃cytochrome⁃C），
MSC⁃exo可以通过AMPK/mTOR和Akt/mTOR通路诱 减轻氧化应激损伤 。
［37］
导心肌细胞自噬来减少缺氧心肌细胞凋亡，I/R模型 2.2.3 促进内皮细胞增殖、迁移及血管新生
大鼠体内注射MSC⁃exo可上调心肌 LC3B 表达，明显 MI后心肌细胞发生凋亡，心脏组织处于修复状
［28］
减少细胞凋亡和心肌梗死面积，改善心脏功能 。人 态，梗死区的新生血管形成尤为重要。血小板分泌
间充质干细胞（human mesenchymal stem cell，hMSC） 的生长因子能够诱导ADSC分泌富含促血管生成的
［39］
［38］
分泌的外泌体中，lncRNA KLF3⁃AS1 可通过抑制 外泌体，促进血管再生 。Bian等 发现在急性MI
Sirt1 来抑制 MI 大鼠受损心肌凋亡并减缓 MI 进 小鼠模型心肌中注射 MSC⁃exo 可显著促进血管新
展 ［29］ 。MSC⁃exo携带的miR⁃25⁃3p可通过下调FASL、 生。阿托伐他汀预处理的MSC⁃exo可以通过lncRNA
PTEN、EZH2 和 H3K27me3，上 调 心 脏 保 护 基 因 H19上调促血管内皮生长因子和细胞间黏附分子⁃1，
eNOS 和抗炎基因 SOCS3，减少小鼠 MI 受损心肌凋 促进血管新生 ［40］ 。ADSC⁃exo通过miRNA⁃31上调缺
［30］
亡 。MI大鼠心肌内注射过表达miR⁃210的MSC⁃exo 氧诱导因子⁃1α，促进人脐静脉内皮细胞迁移及管腔
可以通过下调凋亡诱导因子 3（apoptosis inducing 形成 ［41］ 。心脏祖/干细胞源外泌体可促进内皮细胞
［31］
factor 3，AIFM3），减少受损心肌细胞凋亡 。心肌细胞 迁移，并且通过上调 miRNA⁃132 及miRNA⁃146a促
H9C2 与过表达 miR⁃338 的外泌体共培养，能明显 进人脐静脉内皮细胞管腔形成 ［42］ 。miRNA⁃132 与
下调 Bax、caspase3 和凋亡率，上调 Bcl⁃2，心肌内注 TGF⁃β协同作用抑制p120Ras GAP表达，活化Ras通
射 过 表 达 miR ⁃ 338 的 外 泌 体 可 以 通 过 靶 向 路，导致内皮细胞发生表型转换 ［43］ ；另外 miRNA⁃
MAP3K2 调节 JNK，减少 MI 大鼠受损细胞凋亡 ［32］ 。 146a还能通过抑制CARD10进而激活NF⁃κB信号通
2.2.2 调节免疫细胞和炎症水平 路 ［44］ 。除了miRNA⁃132及miRNA⁃146a参与内皮细
MSC⁃exo 通过miR⁃182，抑制其下游靶点Toll样 胞迁移及血管形成进程外，miRNA⁃320、miRNA⁃143
受体 4（Toll like receptor 4，TLR4），可促进 I/R 受损 等亦参与其中 。
［45］
组织中的Ｍ1型巨噬细胞向Ｍ2型巨噬细胞转化，促 2.2.4 减轻心脏重构
进巨噬细胞由促炎型向抑炎型转化，降低 I/R 心脏 研究发现小鼠缺血再灌注模型中，MSCs⁃exo 能
炎症水平，减少心肌细胞损伤 ［33］ 。ADSC⁃exo 通过 激活 PI3K/Akt 通路，减少心肌细胞凋亡，减弱氧化
miR⁃126，抑制 NF⁃κB 和转化生长因子（transforming 应激，增加 ATP 以及 NADH 修复心肌能量，继而促
growth factor，TGF）⁃β1表达，促进梗死心肌组织的Ｍ1 进心肌细胞存活，抑制心肌重构 ［19］ 。心肌内注射
型巨噬细胞向Ｍ2 型巨噬细胞转化，降低炎症细胞 hucMSC⁃exo 能明显减少 MI 大鼠心肌纤维化，改善
因子的表达和心脏纤维化 ［34-35］ 。BMSC⁃exo 可通过 心脏收缩功能 。ADSC⁃exo携带的miR⁃146通过下
［46］
［47］
miR⁃25⁃3p 抑制炎症细胞因子白细胞介素（interleu⁃ 调早期生长反应因子⁃1抑制MI后的心肌纤维化 。
kin，IL）⁃1β、IL⁃6 和肿瘤坏死因子（tumor necrosis 外泌体携带的miR⁃29b和miR⁃455可下调MMP⁃9的
factor，TNF）⁃α及促凋亡蛋白如 FASL 和 PTEN，减轻 表达，从而降低心肌纤维化程度 ［48］ 。BMSC⁃exo携带
MI 心肌损伤 ［30］ 。脂多糖预处理的 BMSC 分泌的外 的miR⁃19a/19b能明显抑制心肌细胞的凋亡，且Exo/
泌体能抑制脂多糖依赖性 NF⁃κB 信号通路并部分 miR⁃19a/19b和MSC移植的组合增强了MI 模型中心
激活 AKT1/AKT2 信号通路，增加 M2 型巨噬细胞极 脏功能的恢复并减少了心脏纤维化 ［49］ 。BMSC⁃exo
化并降低 M1 型巨噬细胞极化，减轻小鼠 MI 后梗死 携带的 miR⁃185 可通过抑制 SOCS2 减少 MI 小鼠的
区域炎症和心肌细胞凋亡 ［36］ 。ADSC⁃exo 通过激活 心室重塑，改善心脏功能 ［50］ 。MSC⁃Exo 能促进心肌
S1P/SK1/S1PR1信号转导，促进巨噬细胞向M2型极 细胞H9C2增殖，抑制H2O2诱导的细胞凋亡，并抑制
化，抑制NF⁃κB和TGF⁃β1表达，抑制炎症反应并减 TGF⁃β 诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，减