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第42卷第4期             蒋日月，邓 倾，周       青. 间充质干细胞来源外泌体治疗心肌梗死的研究进展［J］.
                  2022年4月                     南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（4）：588-594                        ·589 ·


                分泌生长因子、细胞因子、趋化因子及外泌体等并                            150 nm具有脂质双层膜结构的微小囊泡，表面具有
                作用于邻近的细胞，通过促血管生成、抗凋亡、抑制                           特异性标志，可携带母体细胞的小分子蛋白质、
                炎症反应、改善微环境，促进损伤修复 。                               DNA、mRNA、microRNA 和非编码 RNA（long non ⁃
                                                 ［3］
                1.2  MSC治疗MI的疗效                                   coding RNA，lncRNA）等，发挥细胞间信号传导的生
                          ［4］
                    Mazo等 通过心内膜注射移植脂肪间充质干细                        物学作用    ［11-13］ 。外泌体的双层膜结构不但能阻止其
                胞（adipose⁃derived stem cell，ADSC）来治疗 MI 猪心        内含物被酶消化或化学分解，与其他常见的基因载
                肌缺血再灌注损伤（ischemia⁃reperfusion injury，I/R），        体如质粒、病毒和脂质体等相比，还具有高携载率、
                发现 3 个月后其心肌内血管密度增加，心室重构减                          低免疫原性、无细胞毒性及能够穿透生物屏障等优
                             ［5］
                轻。Gautam 等 研究发现，通过向梗死心肌组织内                        点 ［14］ 。大量研究表明外泌体在心血管疾病的旁分
                注射 ADSC 治疗大鼠 MI，可有效改善其心肌收缩功                       泌信号传导中发挥重要作用，其可参与介导血管平
                能，并减少继发性室性心律失常的发生率。目前已                            滑肌细胞之间       ［15］ 、血管平滑肌和内皮细胞之间            ［16］ 、
                有大量临床研究证实干细胞移植能促进受损心肌                             心肌细胞和心肌成纤维细胞之间                ［17］ 的信号交流，正
                修复。干细胞移植治疗 MI 的第 1 个重要的临床随                        是由于该特性，越来越多的研究将其作为天然的纳
                机试验 BOOST 研究共入组 60 例 ST 段抬高型 MI 患                 米载体来治疗疾病。
                者，这些患者在经皮冠状动脉介入后，随机分为治                            2.2  外泌体治疗MI的机制
                疗后最优药物治疗组（对照组）和最优药物治疗加术                               近年来已有大量研究报道了用干细胞来源的
                后平均4.8 d冠状动脉内移植自体骨髓间充质干细胞                         外泌体治疗 MI 和 I/R。2010 年 Lai 等      ［18］ 首次报道了
               （bone marrow stromal cell，BMSC）（BMSC组） 。6 个        人类胚胎干细胞分化成的MSC来源的外泌体（MSC⁃
                                                      ［6］
                月后随访 BMSC 组左心室射血分数（left ventricular               derived exosome，MSC⁃exo）可以有效减轻 MI 小鼠的
                ejection fraction，LVEF）提高 6.7%，而对照组仅提高            心肌 I/R；后续报道进一步证实，MSC⁃exo 能减少
                0.7%。BMSC移植也未增加支架内再狭窄发生率和                         45%心梗面积，且在治疗后 28 d 仍可有效抑制心室
                心律失常发生率。REPAIR试验是1项随机、对照、双                        负性重构，推测该作用与外泌体减少组织氧化应激
                                                                      ［19］
                盲、多中心研究，发现移植 BMSC 后 LVEF 平均升高                     有关 。该团队的研究表明外泌体不仅在急性期有
                5.5％，LVEF可达54％，且心脏扩大程度更小，提示心                      治疗作用，还能改善MI后的长期预后。研究显示 ，
                                                                                                             ［20］
                脏重构减轻 。该研究还发现 BMSC 移植明显提高                         将人类诱导的多能干细胞分化而来的心肌细胞、平
                          ［7］
                MI区动脉的血流储备，提示可能通过生成新生血管                           滑肌细胞和内皮细胞接种于纤维蛋白基质形成心
                来修复损伤区心肌。亚组分析发现大面积MI患者在                           肌补片，再将心肌补片移植至 MI 猪的心脏，4 周后
                MI后4个月就可以发现明显获益。1项Meta分析研                         评价疗效，发现由“补片”释放的外泌体能减小梗死
                究表明，经过移植BMSC治疗，基础LVEF低于42%的                       面积，降低心脏壁压力，减轻心肌肥大，提高左室收
                MI患者，其LVEF在2年后增加了5.09%，说明MSC治                     缩功能，促进心肌细胞存活。研究表明，间充质干
                                                 ［8］
                疗能改善MI患者的远期左室收缩功能 。                               细胞来源外泌体可以通过多种途径促进受损心肌
                1.3  干细胞治疗MI在临床应用中受限                              修复。
                    近年来，干细胞移植给MI的治疗带来了新的希                         2.2.1 抑制心肌细胞凋亡
                                ［9］
                望。然而 Assis 等 发现经静脉注射的干细胞约                             研究表明 MSC 释放富含 miR⁃22 和 miR⁃221 的
                70%分布在肺部，其余主要分布在肾脏、脾脏和膀                           外泌体，被缺血心肌细胞内吞后，可分别抑制心肌
                胱，只有很少量干细胞能到达梗死区域，过量注射                            细胞内的甲基化CpG结合蛋白2及p53，上调凋亡调
                干细胞可能发生静脉栓塞。经冠脉注射干细胞若                             控因子，减轻缺血心肌损伤及凋亡                  ［21- 22］ 。过表达
                操作不当也可能引起微循环堵塞而加重 MI 症状。                          GATA4 的 MSC⁃exo 通过上调 miRNA⁃199a 激活 Akt
                                                                                                    ［19］
                此外干细胞疗法还存在法律和伦理问题，诸多因素                            及Erk信号通路起到心肌细胞保护作用 。ADSC来
                使其在临床中的应用受到很大限制 。                                 源外泌体（ADSC⁃derived exosome，ADSC⁃exo）携带的
                                               ［10］
                                                                  miR⁃320d可以通过靶向STAT3来减少细胞凋亡并提
                2  外泌体治疗MI
                                                                                           ［23］
                                                                  高细胞活力来保护心肌细胞 。人脐带间充质干细
                2.1  外泌体的特征                                       胞来源外泌体（human umbilical cord mesenchymal stem
                    外泌体是由真核细胞分泌至细胞外的直径30~                         cell⁃derived exosome，hucMSC⁃exo）能通过miR⁃19a下
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