Page 142 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第7期
·1038 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年7月

巨 噬 细 胞 炎 性 蛋 白 ⁃ 1β（macrophage inflammatory （lymphatic endothelial cell，LEC），使其更容易进行
protein⁃1β，MIP⁃1β）、巨噬细胞炎性蛋白2（macrophage 其他白细胞的跨内皮迁移（transendothelial migration，
inflammatory protein 2，MIP2）、血管细胞黏附分子 TEM）。炎症期间 Treg 上 Toll 样受体 2 的激活会特
1（vascular cell adhesion molecule⁃1，VCAM⁃1）、C⁃X⁃C 异性地增强 Treg LTα1β2 的表达，加强 LEC 中的
基序趋化因子 1［chemokine（C⁃X⁃C motif）ligand 1， LTBR信号转导，从而增强免疫细胞TEM ［12］ ，另外胸
CXCL1］、细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion 腺内皮细胞依赖于 LTBR 选择 T 细胞协调胸腺造血
molecule⁃1，ICAM⁃1）和E⁃选择素。 祖细胞归位 ［16］ 。总之，LTBR 通路在宿主防御的适
应性免疫反应中具有重要意义。
2 LTBR信号与组织再生相关的生理功能
2.5 中枢免疫耐受
2.1 淋巴器官新生 有研究报道 LTα1β2/LTBR 信号在胸腺髓质上
研究发现，LTBR 缺陷的小鼠模型常见的表型 皮细胞的发育和功能中起关键作用，胸腺成纤维细
为免疫识别异种抗原的派尔氏结的缺乏以及脾脏 胞中 LTBR 的缺失会造成成纤维细胞特异性抗原
结构紊乱 ［10］ ，而派尔氏结及脾脏功能与淋巴组织微 的表达降低，导致胸腺髓质上皮细胞建立的自身抗
环境息息相关，这证明了 LTBR 对淋巴组织的个体 原减少，从而引起中枢免疫耐受性的破坏 ［17］ 。已
发育的重要性。不少研究表明，LTα1β2/LTBR信号 有报道在胸腺损伤后，LTBR 能促进胸腺的 T 细胞
通过调节高内皮微静脉（high endothelial venule， 再生 ［16，18］ 。LTα1β2/LTBR 轴通过调节趋化因子和
HEV）基因和淋巴趋化因子的表达来控制次级淋巴 黏附分子以及胸腺门静脉内皮细胞的稳态发育来
器官的发育。LTα3/TNFR1 主要和 LTα1β2/LTBR 控制淋巴祖细胞的归巢，从而影响着胸腺再生的两
信号通路协同诱导构建三级淋巴器官所需的趋化 个重要方面，包括淋巴祖细胞的胸腺归位和胸腺上
［5］
因子、黏附分子和淋巴因子的基因转录调控 ［11］ 。 皮细胞的增殖 。
2.2 淋巴组织微结构的稳态
3 LTBR信号与相关器官和组织发育的关系
针对淋巴结增生有多种机制的讨论，其中一种
与免疫相关的机制研究认为，由 LIGHT/LTBR 相互 研究表明 DC 表达 LTα1β2 后刺激了内皮细胞
作用激活基质细胞表达LTBR，释放趋化因子、上调 中的 LTBR 信号转导，介导 T 细胞进入淋巴结状
黏附分子，从而将组织来源的树突状细胞（dendritic HEV 的发育和维持。而 Wnt 信号是正常胚胎发育
cell，DC）吸引到淋巴结来行使其免疫功能 ［7，12］ 。其 和组织稳态所需要的重要信号转导途径 ［19］ 。Ⅱ型
他涉及基质重塑、趋化因子和黏附分子的产生，以 肺泡上皮细胞中LTBR信号转导的激活通过非经典
及免疫细胞募集的研究，同样丰富了病理刺激下淋 NF⁃κB信号转导诱导激酶 NIK，降低了Wnt/β⁃catenin
巴结微环境稳态的理论基础。 活性。阻断 LTBR 信号转导限制了支气管相关淋
2.3 与胸腺T细胞的交联 巴组织的形成，减少肺泡上皮细胞的凋亡并重新启
LIGHT/LTBR/HVEM 通路增强了同种异体反应 动了内源性 Wnt/β⁃catenin，从而驱动肺泡再生 ［20］ 。
性T细胞的频率，加快了T细胞增殖的速率，从而促 LTBR信号为肺病新疗法的机制研究提供了思路。
［21］
进了 T 细胞向效应 T 细胞的分化 ［13］ 。而 LTBR 调节 Sorg等 明确了在小鼠模型中LTBR与TNFRp55
经 T 细胞进入胸腺中的黏附分子的表达，胸腺基质 协同促进了有效的肝脏再生，通过生物信息学比对
的 LTBR 表达对于淋巴祖细胞进入胸腺至关重要， 发现 Ccnl2、Fbf、Gadd45、Ifrd1、Lars2、Lgals4 是小鼠
这种作用也延伸到骨髓移植后的胸腺恢复上，表明 部分肝切手术后肝再生的潜在上调靶基因 ［22］ 。在
LTBR 可促进 T 细胞重建及治疗后基本免疫系统功 慢性肝损伤小鼠模型中，Ruddell等 ［23］ 提出了肝星型
能的恢复，有作为免疫治疗靶点的潜力 。 细胞响应LTBR刺激产生的趋化因子引起白细胞和
［14］
2.4 免疫应答 肝祖细胞的募集，从而促进伤口愈合和再生的可能
现已明确干扰素（interferon，IFN）在调节 DC 和 机制。也有报道指出LTβ、LTβ受体和IFN⁃γ参与肝
NK细胞的分化中起重要作用，而IFN的抗病毒调节 脏卵圆细胞介导的肝再生，但不参与肝细胞介导的
作用受LT途径的影响 ［15］ ，提示了在机体宿主防御的 肝再生 ［24］ 。一种针对淋巴毒素β受体的激动型抗体
固有性免疫反应中 LT 占有一席之地。调节性 T 细 能够通过减少肝损伤、增加白介素⁃6（interleukin⁃6，
胞（regulatory T cell，Treg）调 节 淋 巴 管 内 皮 细 胞 IL⁃6）的产生、肝细胞 DNA 合成来促进肝脏再生，