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第42卷第7期              胡诤贇，史建伟，周国平，等. 淋巴毒素受体信号介导组织再生的研究进展［J］.
                  2022年7月                     南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（7）：1036-1042                      ·1039 ·


                从而使部分肝切除后淋巴细胞缺陷小鼠得到存                              炎治疗中可能具有潜在的保护作用。LTβ信号缺失
                  ［25］
                活 。而在一项转基因小鼠模型中，研究建立了淋巴                           也被证明可导致淋巴器官受损，从而引起机体抗病
                细胞衍生配体LIGHT及LTα和肝细胞之间的关键相                         毒免疫反应的缺陷         ［38］ 。研究报道乙肝病毒或丙肝
                互作用，并揭示了LTBR及其配体在部分肝切除后启                          病毒诱导的淋巴毒素信号激活可通过淋巴细胞间
                          ［26］
                动DNA合成 ，使之成为肝脏再生过程中的新途径。                          接引起肝炎乃至炎症性肝细胞癌的发生                   ［39］ 。LTBR
                    Francipane 等 ［27］ 指出宿主 LTBR 信号转导对于            信号还会导致非肥胖糖尿病小鼠唾液腺中的淋巴
                淋巴部位肾移植物成功血管化和成熟的重要性，这                            组织冗余，通过阻断 LTBR 通路会改善唾液腺功
                充分说明了二级淋巴器官介导的 LTBR 信号可被                          能 ［40］ 。Seleznik 等 ［35］ 通过基因芯片检测明确了 LTβ
                用于支持肾脏发育。肠上皮来源的 IL⁃23 依赖于                         和 LTBR 在狼疮性肾炎患者的肾活检组织中高表
                LTBR 信 号 转 导 ，通 过 CD4 淋 巴 组 织 诱 导 细 胞             达，并在 BWF1 狼疮肾炎小鼠模型上验证到同样结
                                          -
               （lymphtissue inducer，LTi）分泌 IL⁃22 介导细胞增殖           果，通过LTBR⁃Ig的4周治疗，使狼疮性肾炎小鼠的
                和存活以及黏液产生，从而促进上皮损伤后的伤口                            肾功能得到明显改善，同时 LTBR 下游靶基因趋化
                愈合  ［28］ 。因此作者提出了LTBR 介导的上皮细胞和                    因子CCL2、CCL20、CXCL10表达量显著下降，LTBR
                LTi细胞之间的合作调节肠道稳态以限制黏膜损伤                           通路成为肾炎疾病的可能治疗靶点。总之，LTBR
                的新颖观点。在人骨髓源性间充质干细胞中，                              信号在自身免疫病中更像一把双刃剑，其作用机制

                LIGHT/LTBR的相互作用通过激活了WNT/β⁃catenin                 的合理运用对于相关疾病的治疗十分重要。
                通路介导了成骨作用，揭示了 LIGHT 的骨再生潜                         4.2  哮喘
                力 ［29］ 。另外 LIGHT/LTBR 的结合激活了 Akt 通路介                  LTBR及其配体 LIGHT也参与了慢性哮喘支气
                导了成肌细胞的分化，为骨骼肌的再生治疗提供了                            管重塑的关键过程。LIGHT 直接通过刺激肺巨噬
                            ［30］
                新的理论基础 。                                          细胞上 LTBR 介导 TGFβ和 IL⁃13 的产生         ［41］ ，随后协
                    当然也有 LTBR 信号抑制组织再生的论证，研                       同刺激支气管上皮细胞中的胸腺基质淋巴细胞生
                究表明在小鼠模型中出现 LTBR 信号越强，越能抑                         成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）生成 ［42］ ，导
                制植入脾脏的再生并减慢脾组织的发育                    ［31］ 。已有     致支气管壁纤维化和平滑肌增生，同时也增加气道
                研究明确 LTBR⁃Ig 处理野生型小鼠后，明显延迟了                       高反应性。有人在支气管上皮细胞和原代支气管
                脱髓鞘并加速了髓鞘再生，这也反映了 LTBR 信号                         上皮细胞中，发现LIGHT通过LTBR信号转导，激活
                对于小鼠神经再生的影响 。                                     Erk和NF⁃κB通路，从而产生IL⁃8等炎性因子，导致
                                      ［32］
                    综上所述，LTBR 在淋巴器官发育，肺、肝脏、肾                      气道炎症恶化       ［43］ 。因此，LTBR 信号通路也是哮喘
                脏、脾脏、肠黏膜、骨骼肌、神经元发育以及胸腺再                           重要的潜在治疗靶点。
                生方面发挥着重要作用。LTBR 信号介导的组织再                          4.3  调节肠道共生微生物群
                生机制在再生医学中具有良好的研究前景。                                   由天然淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）产
                                                                  生的LTα1β2能通过控制DC的功能，在肠道黏膜固
                4  LTBR信号潜在的临床应用价值
                                                                  有层中诱导IgA的产生         ［43］ ，而IgA可在黏膜组织中调
                4.1  自身免疫性疾病                                      节共生微生物群的组成            ［44］ 。因此，ILC 产生的膜结
                    考虑到淋巴毒素信号的免疫系统功能，其调节                          合淋巴毒素通过参与肠道中的适应性免疫反应影
                失控常可导致自身免疫和炎症性疾病的发生，如类                            响了共生微生物群的组成。
                风湿性关节炎、自身免疫性胰腺炎、结肠炎、肝炎、                           4.4  脂质代谢
                肾炎、多发性硬化症和干燥综合征等                ［33-36］ 。             在幼年载脂蛋白E缺乏的小鼠模型中，LTBR可
                    已有报道在炎症性肌病和肌营养不良的患者                           通过增加 CCL5 介导的单核细胞募集，促使巨噬细
                中的肌纤维高表达 LTβ，这可能反映了 LTβ参与了                        胞驱动动脉粥样硬化发生炎症病变加重病情                       ［45］ 。
                早期肌纤维损伤       ［37］ ，进一步支持了淋巴毒素在免疫                 而在老年载脂蛋白 E 缺乏小鼠中，血管平滑肌细胞
                系统中的作用。研究发现 LTBR 缺陷的中性粒细                          LTBR 通过维持动脉三级淋巴器官的结构却能防止
                胞的糖酵解和活性氧升高，引起葡聚糖硫酸钠                              动脉粥样硬化      ［46］ 。不同小鼠年龄的模型和LTBR基
               （dextran sodium sulfate，DSS）诱导的结肠炎模型病              质细胞来源不同的差异化结果可能导致了关于脂
                情加重   ［33］ ，而 LTBR 通路的激活在 DSS 诱导的结肠               质代谢的矛盾结论。
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