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第42卷第7期
               ·1040 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年7月


              4.5  肿瘤                                           的调节是这些信号通路的主要目标，参与调节多种
              4.5.1  LTBR信号与肿瘤侵袭                                关键靶基因，包括选定的趋化因子和黏附分子来控
                  在癌细胞中 LTα1β2/LIGHT/LTBR 轴调节趋化                 制次级淋巴器官的发育和维持淋巴组织微结构的
              因子及促血管生成因子的分泌，并诱导血管生成，                            稳态，促进淋巴祖细胞的胸腺归位和胸腺上皮细胞
              支持癌细胞增殖和存活，从而形成促癌性炎症微环                            的再生，从而在相关器官和组织发育以及免疫效应
              境 ［2，47］ 。LTBR 下游信号可通过经典和非经典途径                    中发挥作用。目前已经发现LTBR信号涉及诸多生
              激活NF⁃κB通路，而NF⁃κB的异常激活会使癌细胞                        理病理过程，包括免疫应答、组织再生、器官发育、
              高度增殖，通过刺激血管新生、诱导促侵袭和促转                            脂质平衡、肠道菌群共生等。在免疫系统中，一旦
              移的炎症微环境，发挥内在促肿瘤作用                    ［48］ 。阻断     LTBR 信号的异常调节将会导致自身免疫和炎症性
              LTα1β2⁃LTBR 信号轴能将肿瘤反应性效应 T 细胞                     疾病的发生。另外，LTBR 信号也被报道参与了肿
              从胸腺克隆缺失中释放，对抗肿瘤的进展。在前列                            瘤的发生发展。尽管 LTBR⁃Ig 融合蛋白和激动型
              腺癌双转基因小鼠模型           ［49］ 中的LTBR⁃Ig治疗或 LTα        LTBR 抗体已在部分自身免疫性疾病和肿瘤的动物
              的耗竭，促进了效应 T 细胞的产生、减小了肿瘤体                          模型中试用，为免疫性疾病和相关肿瘤的治疗提供
              积、并防止了进一步转移，反映了LTBR信号所具备                          多种具有潜力的策略，但仍有许多问题尚待解决：
              的促癌功能。                                            ①LTBR 在肿瘤治疗中的双向作用机制尚未阐明。
              4.5.2  LTBR信号与肿瘤免疫                                ②相关研究仅限于动物模型，缺乏人体临床验证。
                  LTBR 能通过招募 TRAF3 与 LIGHT 交互达到                 ③LTBR 信号的激活机制涉及表达量升高后自身寡
              LIGHT 介导的细胞死亡信号作用从而达到抑癌作                          聚而引起结构性激活，或是通过相应配体结合后激
              用 ［50］ 。除了穿孔素和Fas介导的细胞毒性外，LTBR                    活发挥作用。LTBR 与不同配体结合后在细胞中发
              介导的信号通路代表了活化T淋巴细胞的另一种细                            挥的作用不同，无论膜结合配体、可溶性配体、或者
              胞接触依赖性细胞毒性机制。LTBR 在体内可以直                          激动性自身抗体都会导致差异化的细胞反应，这些
              接介导细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，              作用在动物研究中已得到证实，为后续的临床实践
              CTL）定向的肿瘤排斥，使用靶向LTBR的肿瘤特异                         提供了理论基础。总之，LTBR 信号为组织再生机
              性 CTL 是一种潜在的肿瘤治疗方法               ［51］ 。研究发现       制的研究提供了崭新的视角，有望成为未来再生医
              刺激LTBR 的 LIGHT 配体依赖性通路产生的 T 细胞                    学治疗的重要靶点。
              识别肿瘤抗原后产生的 IFN⁃γ，作用于大多数肿瘤                         ［参考文献］
              细胞表达的受体，通过可诱导的蛋白酶体亚基以及
                                                                ［1］ MAEDA T，SUETAKE H，ODAKA T，et al. Original li⁃
              主要组织相容性复合体 I 类分子显著增加抗原递
                                                                     gand for LTβR is LIGHT：insight into evolution of the LT/
              呈 ［52］ 。此外，IFN⁃γ在塑造免疫反应尤其是抗肿瘤T
                                                                     LTβR system［J］. J Immunol，2018，201（1）：202-214
              细胞反应中起着重要作用，会触发趋化因子，将更                            ［2］ FERNANDES M T，DEJARDIN E，DOS SANTOS N R.
              多的细胞毒性效应 T 细胞驱动到恶性组织微环境                                Context⁃dependent roles for lymphotoxin⁃β receptor sig⁃
              中，从而限制肿瘤细胞生长            ［53］ 。表达 LTα1β2 的 DC           naling in cancer development［J］. Biochim Biophys Acta，
              细胞对内皮细胞产生LTBR的刺激能引发HEV新生                               2016，1865（2）：204-219
              及三级淋巴结构相关的抗肿瘤免疫反应增强                       ［54］ 。  ［3］ KIRSTEN S，POTTER K G，WARE C F. Lymphotoxin
              研究表明，激动型 LTBR 抗体的治疗能够在同源结                              and LIGHT signaling pathways and target genes［J］. Im⁃
              肠肿瘤模型中诱导淋巴细胞浸润和促使肿瘤细胞                                  munol Rev，2004，202：49-66
                                                                ［4］ KENJI K，BANKS T A，MARK A K，et al. Intrinsic lym⁃
              坏死。其潜在的机制可能是诱导肿瘤特异性效应T
              细胞的LT与肿瘤细胞上的LTBR 交联，以刺激它们                              photoxin ⁃ beta receptor requirement for homeostasis of
                                                                     lymphoid tissue dendritic cells［J］. Immunity，2005，22
              分泌对巨噬细胞具有趋化性的趋化因子表达                     ［55］ ，作
                                                                    （4）：439-450
              为T细胞、NK和DC的化学引诱物，驱动肿瘤破坏。
                                                                ［5］ ALEXIA B，MAGALI I. Lymphotoxin：from the physiolo⁃
              5 总结和展望                                                gy to the regeneration of the thymic function［J］. Cell
                                                                     Death Differ，2021，28（8）：2305-2314
                  淋巴毒素受体LTBR相关信号通路参与了机体                         ［6］ KUCHARZEWSKA P，MARACLE C X，JEUCKEN K C
              的固有免疫和适应性免疫。转录因子 NF⁃κB 家族                              M，et al. NIK⁃IKK complex interaction controls NF⁃κB⁃
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