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第42卷第9期
               ·1214 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年9月


              NAG⁃1/GDF⁃15 转基因小鼠血清炎症因子（IL⁃6、                         GDF⁃15具有丰富的生物多效性，参与多种疾病
              MCP⁃1、TNF等）表达量较野生型降低。本研究通过                        过程。在心肌梗死期间，GDF⁃15可抑制心肌细胞凋
              检验中枢给予GDF⁃15对福尔马林诱导疼痛模型小                          亡并保护心肌；在肿瘤发生过程中，GDF⁃15 水平升
              鼠脊髓 IL⁃6、IL⁃1β、TNF⁃α、PDYN 以及 PENK 的               高，发挥抗炎和抗凋亡作用；GDF⁃15 也参与代谢过
              mRNA 表达的影响，结果也发现，GDF⁃15 可以降低                      程，并显示出优化代谢的效应。这些保护效应使得
              福尔马林诱导疼痛模型小鼠脊髓中促炎因子 IL⁃6                          GDF⁃15备受医学界重视。GDF⁃15已被公认为一种
              和 TNF⁃α mRNA 的表达，提示抑制促炎因子 IL⁃6 和                  与心力衰竭、糖尿病、肾病和癌症等多种疾病状态相
              TNF⁃α介导的炎症反应有可能是 GDF⁃15 发挥镇痛                      关或预测不良临床结果的生物标志物 。而本研究
                                                                                                 ［32］
              作用的机制之一。另外，考虑到 GDF⁃15 的特异性                        结果则丰富了 GDF⁃15 的生物学功能，为充分了解
              结合受体GFRAL主要表达于脊髓背角神经元上，而                          GDF⁃15的作用增加了证据。总之，本研究发现GDF⁃
              脊髓中 IL⁃6 和 TNF⁃α主要由胶质细胞分泌，因而鞘                     15可能是一个有效的镇痛分子，为疼痛的治疗提供
              内给予 GDF⁃15 引起 IL⁃6 和 TNF⁃α减少可能是由于                 了另一个可能途径。
              神经元与胶质细胞之间存在着相互作用。近年来，                            ［参考文献］
              越来越多的研究表明在胶质细胞和神经元之间存
                                                                ［1］ 宋学军，樊碧发，万        有，等. 国际疼痛学会新版疼痛定
              在双向信息交互，一方面胶质细胞对神经元释放的
                                                                     义修订简析［J］. 中国疼痛医学杂志，2020，26（9）：641-
              神经递质做出反应，另一方面又通过释放影响神经                                 644
              元和突触活动的细胞因子发挥其作用                   ［27］ 。有报道      ［2］ 黄金路，王      婧，郭   澄. 医疗机构疼痛药物专项处方
              称，在骨癌痛模型中，通过鞘内注射能够阻断神经                                 点评与干预体系的构建及探讨［J］. 中国临床药学杂
              元活化的 c⁃Fos 反义寡核苷酸探针（c⁃Fos ASO）后，                       志，2020，29（5）：370-373，376
              星形胶质细胞的活化也会受到抑制                  ［28］ 。另有研究       ［3］ TREEDE R D，RIEF W，BARKE A，et al. A classification
                                                                     of chronic pain for ICD ⁃ 11［J］. Pain，2015，156（6）：
              表明，慢性疼痛中，脊髓背角神经元上的大量膜结
                                                                     1003-1007
              合型趋化因子CX3CL1转变为为游离型CX3CL1，与
                                                                ［4］ 罗尔丹，王      遥，卞   鹰. 我国老年人慢性疼痛特点及
              小胶质细胞独有的 CX3CR1 受体结合，促进小胶质
                                                                     近年变化趋势——基于中国健康与养老追踪调查数据
              细胞活化，释放促炎细胞因子如TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6
                                                                    ［J］. 实用老年医学，2021，35（7）：684⁃687
              等以介导疼痛信息的传递，形成神经元与小胶质细胞                           ［5］ BAEK S J，ELING T. Growth differentiation factor 15
                             ［29］
              之间的相互作用 。因而可以推测鞘内注射 GDF⁃                              （GDF15）：a survival protein with therapeutic potential in
              15 可能作用于脊髓背角神经元上的受体 GFRAL 继                            metabolic diseases［J］. Pharmacol Ther，2019，198：46-58
              而通过神经元⁃胶质细胞信号通路影响胶质细胞的                            ［6］ BOOTCOV M R，BAUSKIN A R，VALENZUELA S M，et
              功能，但这一推测尚需要进一步实验进行论证。                                  al. MIC⁃1，a novel macrophage inhibitory cytokine，is a di⁃
                                                                     vergent member of the TGF⁃beta superfamily［J］. PNAS，
                  本研究还发现，通过系统性给药方式给予GDF⁃15
                                                                     1997，94（21）：11514-11519
              对福尔马林诱导Ⅱ相炎性疼痛有显著镇痛作用，且
                                                                ［7］ XIONG Y，WALKER K，MIN X，et al. Long⁃acting MIC⁃1/
              镇痛作用呈剂量依赖性。根据 Hsu 等                 ［22］ 的报道，
                                                                     GDF15 molecules to treat obesity：evidence from mice to
              GDF⁃15 的特异性受体 GFRAL 不在外周组织中表
                                                                     monkeys［J］. Sci Transl Med，2017，9（412）：eaan8732
              达。但有学者认为在代谢疾病、组织损伤、炎症和                            ［8］ EMMERSON P J，WANG F，DU Y，et al. The metabolic
              癌症等病理条件下，GDF⁃15表达升高所产生的作用                              effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor
              是否都依赖于GFRAL仍有待确定，鉴于GDF⁃15对未                            GFRAL［J］. Nat Med，2017，23（10）：1215-1219
              检测到GFRAL的细胞和组织也能产生多种作用                     ［30］ ，  ［9］ MAY B M，PIMENTEL M，ZIMERMAN L I，et al. GDF⁃
              合理推测GDF⁃15可能存在不依赖GFRAL的作用或                             15 as a biomarker in cardiovascular disease［J］. Arq Bras
              可能存在 GFRAL 以外的尚未被识别的受体。也有                              Cardiol，2021，116（3）：494-500
                                                                ［10］ AL ⁃ MUDARES F，REDDICK S，REN J，et al. Role of
              报道支持了此推测，Lin 等           ［31］ 研究发现外周给予
                                                                     growth differentiation factor 15 in lung disease and senes⁃
              GDF⁃15 可以通过抑制大鼠初级感觉神经元中的河
                                                                     cence：potential role across the lifespan［J］. Front Med
              豚毒素抗性 Nav1.8 钠通道活性产生镇痛作用。因
                                                                    （Lausanne），2020，7：594137
              此，系统性给予GDF⁃15如何发挥镇痛作用，还有待                         ［11］ WANG C. Obesity，inflammation，and lung injury（OILI）：
              进一步研究。                                                 the good［J］. Mediators Inflamm，2014，2014：978463
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