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第42卷第9期
               ·1214 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年9月


              NAG⁃1/GDF⁃15 转基因小鼠血清炎症因子(IL⁃6、                         GDF⁃15具有丰富的生物多效性,参与多种疾病
              MCP⁃1、TNF等)表达量较野生型降低。本研究通过                        过程。在心肌梗死期间,GDF⁃15可抑制心肌细胞凋
              检验中枢给予GDF⁃15对福尔马林诱导疼痛模型小                          亡并保护心肌;在肿瘤发生过程中,GDF⁃15 水平升
              鼠脊髓 IL⁃6、IL⁃1β、TNF⁃α、PDYN 以及 PENK 的               高,发挥抗炎和抗凋亡作用;GDF⁃15 也参与代谢过
              mRNA 表达的影响,结果也发现,GDF⁃15 可以降低                      程,并显示出优化代谢的效应。这些保护效应使得
              福尔马林诱导疼痛模型小鼠脊髓中促炎因子 IL⁃6                          GDF⁃15备受医学界重视。GDF⁃15已被公认为一种
              和 TNF⁃α mRNA 的表达,提示抑制促炎因子 IL⁃6 和                  与心力衰竭、糖尿病、肾病和癌症等多种疾病状态相
              TNF⁃α介导的炎症反应有可能是 GDF⁃15 发挥镇痛                      关或预测不良临床结果的生物标志物 。而本研究
                                                                                                 [32]
              作用的机制之一。另外,考虑到 GDF⁃15 的特异性                        结果则丰富了 GDF⁃15 的生物学功能,为充分了解
              结合受体GFRAL主要表达于脊髓背角神经元上,而                          GDF⁃15的作用增加了证据。总之,本研究发现GDF⁃
              脊髓中 IL⁃6 和 TNF⁃α主要由胶质细胞分泌,因而鞘                     15可能是一个有效的镇痛分子,为疼痛的治疗提供
              内给予 GDF⁃15 引起 IL⁃6 和 TNF⁃α减少可能是由于                 了另一个可能途径。
              神经元与胶质细胞之间存在着相互作用。近年来,                            [参考文献]
              越来越多的研究表明在胶质细胞和神经元之间存
                                                                [1] 宋学军,樊碧发,万        有,等. 国际疼痛学会新版疼痛定
              在双向信息交互,一方面胶质细胞对神经元释放的
                                                                     义修订简析[J]. 中国疼痛医学杂志,2020,26(9):641-
              神经递质做出反应,另一方面又通过释放影响神经                                 644
              元和突触活动的细胞因子发挥其作用                   [27] 。有报道      [2] 黄金路,王      婧,郭   澄. 医疗机构疼痛药物专项处方
              称,在骨癌痛模型中,通过鞘内注射能够阻断神经                                 点评与干预体系的构建及探讨[J]. 中国临床药学杂
              元活化的 c⁃Fos 反义寡核苷酸探针(c⁃Fos ASO)后,                       志,2020,29(5):370-373,376
              星形胶质细胞的活化也会受到抑制                  [28] 。另有研究       [3] TREEDE R D,RIEF W,BARKE A,et al. A classification
                                                                     of chronic pain for ICD ⁃ 11[J]. Pain,2015,156(6):
              表明,慢性疼痛中,脊髓背角神经元上的大量膜结
                                                                     1003-1007
              合型趋化因子CX3CL1转变为为游离型CX3CL1,与
                                                                [4] 罗尔丹,王      遥,卞   鹰. 我国老年人慢性疼痛特点及
              小胶质细胞独有的 CX3CR1 受体结合,促进小胶质
                                                                     近年变化趋势——基于中国健康与养老追踪调查数据
              细胞活化,释放促炎细胞因子如TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6
                                                                    [J]. 实用老年医学,2021,35(7):684⁃687
              等以介导疼痛信息的传递,形成神经元与小胶质细胞                           [5] BAEK S J,ELING T. Growth differentiation factor 15
                             [29]
              之间的相互作用 。因而可以推测鞘内注射 GDF⁃                              (GDF15):a survival protein with therapeutic potential in
              15 可能作用于脊髓背角神经元上的受体 GFRAL 继                            metabolic diseases[J]. Pharmacol Ther,2019,198:46-58
              而通过神经元⁃胶质细胞信号通路影响胶质细胞的                            [6] BOOTCOV M R,BAUSKIN A R,VALENZUELA S M,et
              功能,但这一推测尚需要进一步实验进行论证。                                  al. MIC⁃1,a novel macrophage inhibitory cytokine,is a di⁃
                                                                     vergent member of the TGF⁃beta superfamily[J]. PNAS,
                  本研究还发现,通过系统性给药方式给予GDF⁃15
                                                                     1997,94(21):11514-11519
              对福尔马林诱导Ⅱ相炎性疼痛有显著镇痛作用,且
                                                                [7] XIONG Y,WALKER K,MIN X,et al. Long⁃acting MIC⁃1/
              镇痛作用呈剂量依赖性。根据 Hsu 等                 [22] 的报道,
                                                                     GDF15 molecules to treat obesity:evidence from mice to
              GDF⁃15 的特异性受体 GFRAL 不在外周组织中表
                                                                     monkeys[J]. Sci Transl Med,2017,9(412):eaan8732
              达。但有学者认为在代谢疾病、组织损伤、炎症和                            [8] EMMERSON P J,WANG F,DU Y,et al. The metabolic
              癌症等病理条件下,GDF⁃15表达升高所产生的作用                              effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor
              是否都依赖于GFRAL仍有待确定,鉴于GDF⁃15对未                            GFRAL[J]. Nat Med,2017,23(10):1215-1219
              检测到GFRAL的细胞和组织也能产生多种作用                     [30] ,  [9] MAY B M,PIMENTEL M,ZIMERMAN L I,et al. GDF⁃
              合理推测GDF⁃15可能存在不依赖GFRAL的作用或                             15 as a biomarker in cardiovascular disease[J]. Arq Bras
              可能存在 GFRAL 以外的尚未被识别的受体。也有                              Cardiol,2021,116(3):494-500
                                                                [10] AL ⁃ MUDARES F,REDDICK S,REN J,et al. Role of
              报道支持了此推测,Lin 等           [31] 研究发现外周给予
                                                                     growth differentiation factor 15 in lung disease and senes⁃
              GDF⁃15 可以通过抑制大鼠初级感觉神经元中的河
                                                                     cence:potential role across the lifespan[J]. Front Med
              豚毒素抗性 Nav1.8 钠通道活性产生镇痛作用。因
                                                                    (Lausanne),2020,7:594137
              此,系统性给予GDF⁃15如何发挥镇痛作用,还有待                         [11] WANG C. Obesity,inflammation,and lung injury(OILI):
              进一步研究。                                                 the good[J]. Mediators Inflamm,2014,2014:978463
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