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第43卷第10期 杨 艳，钱汉清，马亚军. 纳米药物在肿瘤过继性细胞免疫治疗中的研究进展［J］.
2023年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1441-1449 ·1445 ·

2.2 克服免疫抑制 （PLGA⁃PEG）纳 米 颗 粒 负 载 TGF⁃ β 受 体 抑 制 剂
2.2.1 增强免疫细胞功能 SD⁃208，同时修饰anti⁃PD⁃1抗体靶向体内PD⁃1 T细
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肿瘤免疫抑制微环境可诱导回输的T细胞耗竭 胞亚群，成功逆转了体内T细胞的耗竭状态，恢复效
甚至死亡。因此，阻断肿瘤微环境的免疫抑制作用 应T细胞功能，从而杀死肿瘤细胞，延长荷瘤小鼠的
［31］
可以改善 T 细胞治疗在实体瘤中的疗效。例如， 生存时间 。
Zhang 等 ［28］ 构建了一种负载 PI3K 抑制剂（PI⁃3065） 2.2.3 阻断免疫检查点
和 恒 定 自 然 杀 伤 T 细 胞（invariant natural killer T 免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，是肿瘤
cell，iNKT cell）激动剂（7DW8⁃5）的纳米脂质体，通 发生、发展过程中导致免疫耐受的重要原因之一。
过重塑肿瘤免疫抑制性微环境，增效 CAR⁃T 治疗。 其中，PD⁃1在肿瘤浸润淋巴细胞中以及PD⁃L1在肿
在小鼠 4T1 乳腺癌模型中，该脂质体可以使髓源 瘤组织中表达的上调参与了相关的免疫抑制信号
性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞分别减少 3 倍和 转导，从而抑制 CD4 T 细胞、CD8 T 细胞增殖、活
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7 倍，同时使肿瘤浸润性CD8 T细胞和iNKT细胞的 化，抑制细胞因子的表达，促进了肿瘤细胞逃避机
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数量分别增加5倍和20倍。这种联合治疗为CAR⁃T 体免疫监视和杀伤。因此，靶向PD⁃1/PD⁃L1是一种
细胞治疗提供了一个为期 2 周的窗口，有利于肿瘤 已经被广泛应用于临床的免疫治疗手段。
特异性CAR⁃T细胞定位于肿瘤部位并充分扩增，从 Kosmides 等 ［32］ 构建了一种共同递送 anti⁃4⁃1BB
而有效地治疗实体瘤。 和anti⁃PD⁃L1抗体的“immunoswitch”，来克服肿瘤免

许多细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis 疫抑制微环境。纳米颗粒在阻断肿瘤细胞PD⁃L1通
factor，TNF）、IL⁃2和IL⁃15等都可以诱导和维持T细 路的同时，激活 CD8 T 细胞的 4⁃1BB 共刺激信号通
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胞的抗肿瘤反应。然而由于对游离细胞因子非特 路，并增强了 T 细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。
异性摄取会引起全身性不良反应，它们在临床治疗 与可溶性抗体或递送单一抗体的纳米颗粒相比，
中仍面临诸多限制。用纳米颗粒递送细胞因子是 “immunoswitch”显著延缓了黑色素瘤和结肠癌模型
调控免疫细胞胞内状态或表面信号表达的有效途 中的肿瘤生长。
径。将 IL⁃2⁃Fc 通过马来酰亚胺修饰在纳米脂质体 含有 Src 同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 2
上，可以在体内实现对T细胞的特异性靶向，从而持 （Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2，SHP2）
续刺激过继回输的 T 细胞，促进其增殖 ［29］ 。研究结 是一种参与调节细胞存活和增殖等关键细胞过程
果显示，在黑色素瘤小鼠模型中，静脉注射的脂质 的磷酸酶。它是连接多种生长因子、细胞因子和细
体可被成功递送到过继回输T细胞表面（>95%）；肺 胞外基质受体介导的信号通路（如 PI3K/AKT、RAS/
转移小鼠模型中，脂质体则可以持续地促进 T 细胞 Raf/MAPK 和 PD⁃1/PD⁃L1）的重要枢纽。PD⁃1 在与
增殖，其数量是仅回输T细胞组的6倍。 其配体结合后形成负性共刺激微簇，通过募集SHP2
2.2.2 逆转免疫细胞耗竭 直接抑制T细胞受体信号。Li等 ［33］ 通过使T细胞携
利用纳米药物逆转T细胞耗竭状态也可以增强 带负载 SHP2 变构抑制剂 SHP099 的脂质体，抑制
ACT 的疗效。例如，Zheng 等 ［30］ 利用特异性表达于 PD⁃1/PD⁃L1 信号，增强 ACT 的疗效。SHP099 以纳
pmel ⁃ 1 Thy1.1 CD8 供 体 T 细 胞 的 内 吞 型 受 体 米晶形式存在于脂质体内，负载效率高，并延长
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CD90，设计了一种在体内直接向过继性T细胞靶向 SHP099纳米晶在T细胞内的保留时间。研究表明，
递送转化生长因子⁃β（transforming growth factor⁃β， 细胞负载的 SHP099 能够持续抑制 PD⁃1/PD⁃L1 信
TGF⁃β）抑制剂SB525334的脂质体。与非内吞型受 号，增强 T 细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠肿瘤模型
体 CD45 相比，尽管两者都能增加 T 细胞表达颗粒 中，负载SHP099的T细胞能够有效抑制PD⁃1/PD⁃L1
酶，但由于内源性T细胞，以及B细胞、DC细胞和巨 检查点信号完全根除肿瘤并维持持久的抗肿瘤免
噬细胞也会表达 CD45，而 CD90（Thy1.1）仅表达于 疫记忆。
供体 T 细胞，在 Thy1.2 C57Bl/6 黑色素瘤小鼠模型 2.3 免疫细胞纳米“背包”
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中，靶向 CD90 的脂质体在体内可以更有效地直接 除直接静脉给药外，纳米颗粒还可以通过一种
靶向过继细胞并递送TGF⁃β抑制剂，因此，抑制肿瘤 “背包”策略修饰到免疫细胞表面，提高了递送的特
生长的效果更显著。 异性而减少体内毒性。纳米颗粒释放的药物改善
另一项研究利用聚乳酸/羟基乙酸⁃聚乙二醇 肿瘤微环境的同时，还通过类似自分泌的方式，促