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第43卷第10期             杨   艳，钱汉清，马亚军. 纳米药物在肿瘤过继性细胞免疫治疗中的研究进展［J］.
                 2023年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1441-1449                      ·1443 ·


                aAPC 与天然细胞大小接近，在体外扩增效率更高，                         原特异性人原代 T 细胞和 CAR⁃T 细胞的多克隆扩
                但由于向淋巴结引流受限，且易于被吞噬细胞清                             增，并显著增强扩增T细胞的抗肿瘤功能。
                除，在体内无法充分活化 T 细胞 。与微米尺寸的                              顺磁性氧化铁纳米颗粒是研究最广泛的无机
                                             ［6］
                aAPC 相比，纳米尺度的 aAPC 在体内的递呈活化效                      aAPC。它的一个显著优点是在刺激T细胞扩增后，
                率更高，可以通过淋巴引流直接迁移至淋巴结递呈                            可以通过磁珠分选技术将其从T细胞中直接分离出
                抗原，活化T细胞 。并且纳米aAPC在体内不易形                          来，从而避免了与T细胞一起回输引起的不良反应和
                               ［7］
                成栓塞，安全性更好。近年来，报道了许多基于脂                            栓塞的可能。Chiang等 报道了一种基于岩藻多糖⁃
                                                                                      ［15］
                质体、合成高分子和无机材料的纳米 aAPC 用于扩                         葡聚糖的，包被了程序性死亡配体 1（programmed
                增与活化免疫细胞的研究。                                      cell death⁃ligand 1，PD⁃L1）免疫检查点抑制剂（anti⁃
                1.1.1  脂质体                                        PD⁃L1）和 T 细胞激活剂（anti⁃CD3 和 anti⁃CD28）的
                    脂质体是由磷脂、胆固醇等构成的，与细胞膜                          磁 性 氧 化 铁 纳 米 颗 粒 IO@FuDex3。 研 究 发 现
                类似的双分子层囊泡，是临床上广泛应用的纳米药                            IO@FuDex3可以被吸附在CD8 T细胞膜上，在阻断
                                                                                             +
                物剂型。与其他材料相比，脂质体 aAPC 上修饰的                         免疫检查点的同时促进T细胞增殖。
                信号分子在脂质体表面可以自由扩散，而前者表面                                除尺寸和形状外，TCR 在 T 细胞表面的预聚集
                                                           ［8］
                配体只能以随机、固定的形式连接，缺乏流动性 。                           是影响 T 细胞应答的另一个重要因素。如前所述，
                因此脂质体 aAPC 模拟了树突细胞（dendritic cell，                免疫突触的形成在 T 细胞识别、增殖和活化中发挥
                DC）与T细胞表面TCR配体结合后，pMHC复合体在                        了关键作用。它增加了APC与T细胞相互接触局部
                DC 表面迁移，有利于免疫突触的形成，更好地模拟                          的膜表面信号分子密度，有利于 T 细胞的活化与
                                            ［9］
                了自然状态下的抗原递呈过程 。Prakken 等                 ［10］ 最   增殖。利用顺磁性氧化铁纳米颗粒在磁场中可以
                先用磷脂酰胆碱负载MHC⁃OVA323⁃339肽复合物，制备                    发生聚集的特点，Perica 等         ［16］ 制备了基于顺磁性
                了对信号分子具有高负载能力的脂质体 aAPCs。                          葡聚糖铁纳米颗粒的 aAPC，研究了磁场诱导刺激
                Dahotre 等 ［11］ 利用 pMHC 的巯基与脂质体上马来酰                分子预聚集对T细胞反应性的影响。在磁场（0.2 T，
                亚胺之间的偶联，构建了一系列不同 pMHC 含量的                         30 min）作用下，包被MHC⁃Ig二聚体和anti⁃CD28抗
                脂质体 aAPC，研究了 aAPC 表面 pMHC 密度对 T 细                 体的纳米颗粒可以在 T 细胞的表面聚集，使生成的
                胞活化效率的影响。结果表明，0.5% 二硬脂酰基                          TCR 信号簇提高 2 倍，从而增强抗原特异性 T 细胞
                磷脂酰乙醇胺⁃聚乙二醇⁃马来酰亚胺（DSPE⁃PEG⁃                       的扩增。该方法进一步被应用于活化和扩增黑色
                maleimide）和 0.13% pMHC/Mal 组合的脂质体 aAPC            素瘤患者中分离的 MART⁃1（黑色素瘤抗原）肿瘤
                扩增T细胞的效率最高。                                       特异性 CD8 T 细胞，目的细胞在 2 周时间内可扩增
                                                                             +
                1.1.2  无机纳米颗粒                                     1 000倍 。
                                                                         ［17］
                    无机纳米材料的形貌、尺寸易于调控，且具有                          1.1.3  细胞膜仿生纳米颗粒
                丰富的光、电、磁性质，在活化和扩增 T 细胞方面优                             红细胞、白细胞等天然有机体具有长循环，丰
                势独特。大多数 aAPC 均为球形颗粒，而利用无机                         富的膜表面蛋白，穿越生物屏障和在靶器官聚集等
                纳米材料，构建不同形貌的 aAPC，调控与 T 细胞的                       性质。提取的细胞膜可以保留这些属性，是模拟天
                接触面积，优化活化扩增 T 细胞的能力，可以弥补                          然APC的理想载体材料。受此启示，研究者开发了
                纳米尺寸导致的无法与 T 细胞有效接触的不足。                           一系列基于细胞膜的仿生 aAPC。例如，Zhang 等                 ［18］
                Sunshine 和 Meyer 等 ［12- 13］ 发现高长径比的椭球状            开发了一种包裹白细胞膜的磁小体，同时修饰的叠
                aAPC与T细胞之间的接触面积和接触概率更高，较                          氮基团可通过点击反应偶联 pMHC⁃I 和 anti⁃CD28。
                长的侧面提供了一个更类似免疫突触的接触部分，                            该aAPC可显著增强T细胞扩增，诱导的CD8 T细胞
                                                                                                         +
                从而具有更高的T细胞扩增效率。介孔二氧化硅棒                            是体外可溶性抗体处理组的4倍。
               （mesoporous silica rod，MSR）是一种具有高长径比和                  综上所述，非细胞载体的纳米 aAPC 表面具有
                比表面积的无机纳米材料，利用其负载IL⁃2，并在表                         可控的免疫分子种类和数量，从而实现对 T 细胞活
                面涂敷修饰了TCR共刺激配体的磷脂分子，构建的                           化增殖过程的调控，并且活化过程中条件较均一，
                aAPC 支架可以持续释放信号分子并形成有效的免                          质量易控，在体外制造ACT免疫细胞具有良好的应
                疫突触   ［14］ 。与 Dynabeads 相比，MSR 支架可促进抗             用前景。
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