Page 116 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第10期
·1442 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年10月

体内，以激发有效的免疫应答和杀伤肿瘤。与手
促进ACT
术、放化疗等传统的治疗手段相比，ACT 特异性强， 细胞扩增
与活化
对肿瘤复发和转移的控制更佳，治疗效果更具优 “化疗+免 直接在
疫”联合 体内制造
势；同时不良反应小，在一定程度上避免了患者放
治疗 CAR⁃T
化疗后免疫力差，生活质量低的问题。其中，研究
最深入的是基于 T 细胞的 ACT，如肿瘤浸润淋巴细 过继性细胞 制备ACT 细胞
过继性细胞
免疫治疗
免疫治疗
胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、嵌合抗原受体 细胞作为药物递送载体
靶向递送 促进免疫
T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR⁃T）、T细 化疗药物 细胞穿透
胞受体工程化T细胞（T cell receptor⁃gene engineered 纳米药物
T cell，TCR⁃T）等 。 调控肿瘤微环境
［1］
［2］
1988 年，Rosenberg 等 从恶性黑色素瘤患者
克服抗原 克服免疫
自体肿瘤组织中分离 TIL，并在体外用白细胞介素 丢失 抑制
（interleukin，IL）⁃2 培养后回输，可使 60%的转移性 免疫细胞
纳米“背
恶性黑色素瘤患者的肿瘤客观消退，标志着 TIL 疗 包”
法的诞生。而通过基因工程，使T细胞表达CAR 或
图1 纳米药物在增强肿瘤ACT治疗中的应用
TCR，从而获得肿瘤特异性CAR⁃T和TCR⁃T，进一步 Figure 1 Applications of nanomedicine in adoptive cellular
拓展了 ACT 的类型与范围。2017 年，两种靶向 therapy for cancer
CD19 抗原的 CAR⁃T——Kymriaht 和 Yescartat 分别
被 FDA 批准用于治疗急性淋巴细胞白血病和大 步，由于从患者体内分离的自体 T 细胞通常数量有
B 细胞淋巴瘤，成为 ACT 治疗的又一个里程碑。截 限，需要对T细胞进行体外扩增培养。其中，与抗原
止目前，全球已有6款CAR⁃T细胞疗法批准上市，对 递呈细胞（antigen presenting cell，APC）共培养，对抗
肿瘤临床治疗产生了巨大影响 。 原进行加工递呈是刺激 T 细胞增殖活化的关键步
［3］
尽管 ACT 疗法在消除肿瘤和延长患者生存率 骤。该过程通常需要 8~12 周，耗时长，培养成本
方面取得了许多重要的进展，应用范围不断扩大， 高，且难以实现标准化。将 T 细胞活化、增殖所需
研发管线数量也在不断增加，但ACT在实体肿瘤中 的信号分子偶联在磁珠上，构建人工抗原递呈细胞
的应用仍面临一些挑战，例如：①T细胞难以通过扩 （artificial antigen presenting cell，aAPC），模拟 T 细胞
增获得足够数量的效应细胞；②细胞制备过程复杂 与 APC 的相互作用，提供激活 T 细胞所需的刺激信
繁琐；③致密的细胞外基质构成的物理屏障，限制 号，是扩增 T 细胞，诱导抗肿瘤免疫应答的重要方
了免疫细胞在实体肿瘤中的穿透；④免疫抑制性微 法。修饰的信号分子通常包括 3 类：①抗原识别信
环境导致 T 细胞持久性差，易耗竭等。这些都影响 号，用于抗原特异性或非特异性T细胞活化的主要组
了ACT在实体肿瘤中的应用。 织相容性复合体⁃肽（peptide⁃major histocompatibility
纳米技术和纳米材料在医学领域的发展则为 complex，pMHC）复合物或anti⁃CD3；②共刺激信号，
克服上述挑战提供了新的策略，通过负载药物，或 如anti⁃CD28、anti⁃4⁃1BB等；③细胞因子，使T细胞存
者结合各种生物功能分子，纳米材料可以促进免疫 活或活化的IL，如IL⁃2、IL⁃12或IL⁃15等。将anti⁃CD3
细胞的扩增、体内回输后的存活，以及在肿瘤中的 和 anti⁃CD28 抗体偶联在超顺磁性 Dynabeads 磁珠
穿透与浸润，有助于免疫细胞克服实体肿瘤组织中 上，产生了商业化 Dynabeads ClinExVivo TM CD3 /
®
+
的物理屏障和免疫抑制微环境，更好地发挥抗肿瘤 CD28 T细胞扩增试剂盒，可以非特异性扩增自体T
+
作用（图1）。本文从以下几方面总结纳米材料增强 细胞，已应用于临床ACT治疗用T细胞的制备 ［4-5］ 。
ACT 在肿瘤治疗中应用的最新研究进展，探讨纳米 尽管 T 细胞的扩增技术不断进步，但体外扩增
医学在ACT中的发展前景。 后获得足够数量且具有功能的T细胞以满足临床应
用需求仍具有挑战性。由于aAPC 的尺寸是影响抗
1 制备ACT细胞
原递呈效率和途径的最重要因素，纳米材料因其自
1.1 促进ACT细胞扩增与活化 身独特的生物学效应，为体外扩增与活化免疫细胞
获得足够数量的免疫细胞是 ACT 治疗的第一 提供了新的途径。有研究表明，尽管 5~10 μm 的