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第43卷第10期
               ·1446 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年10月


                                                  ［34］
              进免疫细胞活化，帮助免疫细胞抵抗耗竭 。                              2.4  克服抗原丢失
                  Stephan 等 ［35］ 利用马来酰亚胺功能化的脂质体                      T细胞介导的肿瘤细胞杀伤依赖于TCR与肿瘤
              与 T 细胞表面的游离巯基结合，将纳米颗粒修饰在                          细胞表面抗原之间的相互作用。肿瘤细胞可通过减
              T 细胞的表面。结果表明，修饰过程不会损害 T 细                         少其表面的pMHC、共刺激分子或表达免疫检查点分
              胞对靶细胞的识别、杀伤以及 T 细胞的体内组织                           子来逃避 T 细胞杀伤，甚至产生耐药                ［40］ 。Sun 等 ［41］
              归巢等关键细胞功能。此外，将 IL⁃15 超级激动剂                        提出了一种靶向重定向的通用 CAR⁃T 细胞治疗策
             （IL⁃15Sa）和 IL⁃21 负载到这些纳米颗粒中，可显著                    略，将外源性抗原负载到膜融合型脂质体上，脂质
              增强黑色素瘤特异性 pmel⁃1 T 细胞的增殖，从而根                      体与细胞膜直接融合从而将抗原肽有效修饰到肿
              除肿瘤并提高B16黑色素瘤荷瘤小鼠的存活率。在                           瘤细胞膜上，为后续的 CAR⁃T 细胞治疗提供靶点，
              后续研究中，他们用含有二硫键的双N⁃羟基琥珀酰                           可以在肿瘤缺乏相应靶点的情况下将 CAR⁃T 细胞
              亚胺交联剂将IL⁃15Sa单体交联，构建了“无载体”蛋                       定向到肿瘤，发挥抗肿瘤作用。
                                      ［36］
              白纳米凝胶（nanogels，NG） 。同时在 NG 上偶联
                                                                3 细胞作为载体递送化疗药物
              anti⁃CD45 抗体，实现 NG 在 CD8 T 细胞表面的修
                                            +
              饰。当NG背包式的CAR⁃T细胞回输到黑色素瘤小                          3.1  靶向递送化疗药物
              鼠体内后可识别黑色素瘤细胞，而抗原特异性的识                                 近年来，基于人体自身的各类细胞，如红细胞、
              别增加了T细胞表面的还原电位，使二硫键断裂，从                           干细胞、淋巴细胞等构建的药物递送系统也受到广
              而原位可控释放 IL⁃15Sa 并诱导 CAR⁃T 细胞扩增。                   泛关注。与合成材料相比，细胞作为药物载体，免
              与游离IL⁃15Sa相比，“背包”策略诱导的T细胞扩增                       疫原性低，具有更好的生物相容性和体内长循环能
              提高16倍。                                            力。特别是免疫细胞由于自身独特的生理功能，能
                  Hao等  ［37］ 报道了一种新的T细胞代谢工程化方                   够对病理环境中的特异性信号产生应答，经工程化
              法，将负载阿伐麦布的脂质体修饰到T细胞表面，而                           改造后作为药物载体直接递送化疗药物可以跨越
              不改变其生理功能。锚定的脂质体在肿瘤组织局                             生物屏障，具有独特的靶向性优势。例如，通过巨
              部缓释阿伐麦布，通过自分泌和旁分泌双重作用，                            噬细胞递送负载阿霉素（doxorubicin，Dox）的二氧化
                                                                                                        ［42］
              同 时 增 加 肿 瘤 微 环 境（tumor microenvironment，         硅纳米胶囊（Dox⁃silica nanocomplexes，DSN） 。二
              TME）中工程化 T 细胞和内源性 T 细胞细胞膜的胆                       氧化硅隐形外壳可增加DSN在细胞中的存续时间，
              固醇水平。胆固醇水平的升高可以促进 T 细胞受                           并相应延长Dox的胞吐分泌。静脉注射的工程化巨
              体的快速聚集和有效的 T 细胞活化，诱导抗肿瘤                           噬细胞可以有效聚集在肿瘤组织中，并显著增加
              免疫。                                               TME 中的局部 Dox 浓度，抑制肿瘤生长，同时降低
                  该策略还可以使免疫细胞克服肿瘤微环境中                           Dox的全身毒性。
              的免疫抑制信号，提高 ACT 的疗效。通过 pH 响应                            免疫细胞由于具有向病理环境趋化，以及在受
              的苯亚胺键对磁性纳米簇（nanocluster，NC）进行                     到刺激时释放细胞内生物分子的特性，可以做为递
              anti⁃PD⁃1抗体功能化，并修饰在CTL表面。在回输                      送系统实现药物的靶向递送。Xue等                ［43］ 利用中性粒
              NC工程化CTL的同时施加磁场，可有效招募输注的                          细胞穿透血脑屏障的能力，构建了一种基于中性粒
              细胞。此外，酸性的肿瘤微环境可使苯亚胺键水                             细胞的紫杉醇（paclitaxel，PTX）递送系统，该系统在
              解，促进 anti⁃PD⁃1 抗体的局部释放，从而在小鼠肿                     胶质瘤部位局部释放 PTX，可以抑制恶性胶质瘤术
              瘤转移模型中进一步提高 CTL 的抗肿瘤效果                    ［38］ 。  后复发。该研究用阳离子磷脂 HG2C18 负载 PTX，
              在另一项研究中，CD19 特异性 CAR⁃T 细胞表面偶                      制备载药脂质体并内化于中性粒细胞中。载有脂
              联修饰多层脂质体囊泡，囊泡中负载了 A2a 腺苷受                         质体的中性粒细胞通过感知趋化梯度而自发地转
              体小分子拮抗剂（SCH⁃58261），可抑制 T 细胞表面                     运穿过血脑屏障，并在胶质瘤术后残余处产生中性
              的 A2a 受体与腺苷之间的相互作用，从而避免 T 细                       粒细胞胞外陷阱，将PTX递送至残留的神经胶质瘤
              胞失活   ［39］ 。在工程化过表达CD19的卵巢癌小鼠模                    细胞并抑制肿瘤生长和复发。
              型中，这种治疗策略增强了 T 细胞在肿瘤部位的积                               通过马来酰亚胺⁃巯基反应，Huang等              ［44］ 将负载
              累，并成功逆转了免疫抑制性肿瘤微环境，从而提                            拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN⁃38的脂质体化学偶联到表
              高了CAR⁃T细胞的治疗效果。                                   达淋巴结归巢配体的自体多克隆 T 细胞表面，利用
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