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第43卷第11期
·1584 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年11月
生反应。一旦AF被激活，将发生增殖、迁移和分化 影响血管壁内细胞的表型 ［23］ 。AF 具有高度的可塑
等表型变化，进而通过多种信号机制调控血管中膜 性，多种刺激可引起AF分化、增殖和迁移。在N⁃硝
和内膜的功能和结构，特别是对血管中膜的血管平 基⁃L⁃精氧酸甲酯诱导的高血压模型中，血管外膜的
滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）有重 细胞数量和厚度显著增加，早于并超过血管内皮细胞
［24］
要调节作用，引起血管重构 ［7-8］ 。 和VSMC的增殖 ；在猪冠状动脉成形术模型中，外
膜重构的发生要早于内皮功能障碍 ［25］ 。这些研究
1 血管外膜的细胞成分、滋养血管和神经支配
表明某些病理情况下 AF 比血管内皮细胞和 VSMC
血管外膜包含多种细胞成分，包括 AF、微血管 更早发生变化，且变化更为显著。血管外膜 AF 是
内皮细胞、驻留巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、 血管重构的风向标，很可能存在重要的标志分子和
肥大细胞和树突状细胞，并受交感神经支配 ［9-12］ 。 早期干预血管重构的关键靶点。
血管外膜的主要细胞成分是 AF，可产生细胞外基 Irisin 是 2012 年新发现的蛋白类激素，其前体
质，包括Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、蛋白多糖和纤维连 是Ⅲ型纤连蛋白域蛋白 5（fibronectin type Ⅲ do⁃
接蛋白 。在一定病理条件下AF发生表型转换，分 main containing 5，FNDC5），FNDC5/Irisin 能减轻高
［6］
化为肌成纤维细胞（myofibroblast cell，MF），这是一 脂饮食引起的高血脂、高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病
种可收缩的成纤维细胞，其特征是存在应力纤维和细 和脂肪肝 ［26-27］ ，本课题组发现 FNDC5 减少高血压
胞骨架蛋白，能从外膜迁移到中膜并参与新内膜的形 大鼠的 AF 表型转换，过表达 FNDC5 可减轻血管重
成 ［1，13］ 。α⁃平滑肌肌动蛋白（α⁃smooth muscle actin，α⁃ 构 ［28］ 。交感神经末梢释放的去甲肾上腺素（norepi⁃
SMA）是MF的特征性标志蛋白，表达于MF，而不表达 nephrine，NE）通过激活α受体促进 AF 表型转换，并
于AF。 促进AF释放细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV），
滋养血管是位于血管外膜的微血管网络，为外 包括增加EV数量、直径以及增加EV中血管紧张素
膜和中膜提供氧气和营养。在高血压和动脉粥样 转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的含量，
硬化等病理情况下，滋养血管数量增加，通常从外 从而促进 VSMC 增殖，参与高血压的血管重构 。
［8］
膜延伸到中膜，参与血管重构 ［14-16］ 。Li等 ［17］ 发现，在 Qian 等 ［29］ 发现白三烯 B4（leukotriene B4，LTB4）除
大鼠球囊损伤模型中，血管损伤后第 14 天，滋养血 引起肺动脉内皮细胞凋亡和平滑肌细胞生长外，还
管数量增加，与 AF 分泌的血管内皮生长因子（vas⁃ 通过 p38 MAPK 信号通路激活血管 AF，促进肺动脉
cular endothelial growth factor，VEGF）促血管生成作 高压。瞬变感受器电位蛋白 V4（transient receptor
用有关。AF作为血管损伤中的“前哨细胞”，通常第 potential protein V4，TRPV4）通道介导肺动脉高压模
一个迁移到伤口部位，分泌细胞因子和促血管生成 型的血管外膜AF 活化和血管重构 ［30］ 。抑制血管外
［18］
生长因子，促进滋养血管的生成 。 膜 AF 的 热 休 克 蛋 白 90（heat shock protein 90，
血管外膜受交感神经支配 ［19］ 。肺动脉高压和 HSP90）表达，可减弱血管紧张素Ⅱ诱导的 AF 表型
［31］
动脉粥样硬化等病理情况下，血管外膜的交感神经 转换和外膜重构 。MicroRNA⁃122通过调节SIRT6⁃
支配增加 ［20］ 。交感神经系统过度激活引起血管收 elabela⁃ACE2 信号通路，加重血管紧张素Ⅱ介导的
缩和氧化低密度脂蛋白增多，引起氧化应激和血管 AF 凋亡、自噬、氧化应激和炎症 ［32］ 。这些研究表明
［21］
重构，促进动脉粥样硬化的发生发展 。 多种信号分子调控血管外膜AF，参与血管重构。
2 AF的激活与血管重构 3 血管外膜与高血压的血管重构
生理状态下的 AF 通常处于静止的未分化状 自发性高血压大鼠主动脉血管外膜中 FNDC5
态，但在激素、炎症、缺氧/缺血等应激条件下，AF往 下调，且NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD⁃
往是血管壁内最先被激活的细胞，发生表型转换， like receptor thermal protein domain associated protein
产生细胞因子，合成和分泌趋化因子，激活白细胞， 3，NLRP3）炎症小体激活。过表达FNDC5或补充外
启动炎症反应 ［6，22］ 。活化的 AF 引起某些细胞黏附 源性的FNDC5可抑制自发性高血压大鼠的 AF表型
分子如细胞间黏附分子⁃1（intercellular adhesion mole⁃ 转化、基质成分的过度合成和分泌、NLRP3 炎症小
cule⁃1，ICAM⁃1）和血管黏附分子（vascular adhesion 体的激活和炎症，并抑制 AF 中 NADPH 氧化酶 2
molecules，VCAM）上调，以及刺激生长因子的分泌， （NADPH oxidase 2，NOX2）表达和活性氧（reactive
