Page 134 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第11期
·1606 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年11月

2.1 铁代谢紊乱 并导致过度氧化，引发铁死亡 ［18］ 。溶血磷脂酰胆碱
铁是生命活动必需的微量元素之一，维持人体 酰基转移酶 3（lysophosphatidylcholine acyltransferase
的各种生理功能。细胞铁主要以 Fe 或 Fe 形式储 3，LPCAT3）和酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4
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存于细胞中，Fe 能与蛋白质结合，参与各种生理反 （acyl⁃CoA synthetase long⁃chain family member 4，AC⁃
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应，而 Fe 是人体铁运输的主要形式 ［11］ 。全身铁调 SL4）通过将 PUFA 掺入细胞磷脂尤其是 PE 中生成
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节主要通过铁调素（hepcidin）和铁转运蛋白（ferro⁃ PUFA⁃PE，并进一步被脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）
portin）之间的相互作用调控，包括细胞内铁蛋白 氧化成脂质过氧化物，在铁死亡中起着关键作用 。
［19］
（ferritin）、二价金属转运蛋白 1（divalent metal trans⁃ 通过减少LPCAT3及ACSL4的产生可以降低脂质过
porter 1，DMT1）、转铁蛋白受体（transferrin receptor， 氧化物的生成，从而抑制铁死亡。
TfR）和转铁蛋白（transferrin，Tf）等 ［12］ 。在体内，细胞 LPO 与许多疾病相关，例如心血管疾病、肿瘤、
外的 Fe 经转铁蛋白受体 1（transferrin receptor 1， 骨质疏松等 ［20］ 。脂质过氧化物的异常堆积会激活
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TfR1）运输至细胞内，再被还原酶前列腺六跨膜上 并影响细胞内与细胞活动相关的信号通路 ［21］ 。研

皮抗原3（six transmembrane epithelial antigen of pros⁃ 究表明通过激活METTL3/ASK1⁃p38（methyltransfera⁃
tate 3，STEAP3）进一步转化为 Fe 并储存起来。铁 selike 3/apoptosis signal⁃regulating kinase 1⁃p38）信
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蛋白还可与核受体辅激活因子 4（nuclear receptor 号通路可以诱导糖尿病性骨质疏松症（diabetic
coactivator 4，NCOA4）结合释放出游离铁，大量的铁 osteoporosis，DOP）中的成骨细胞铁死亡 ［22］ 。此外，
离子通过芬顿反应（Fenton reaction）促进脂质过氧化 转 录 因 子 核 因 子 ⁃E2 相 关 因 子 2（nuclear factor
反应，最终引发铁死亡。 erythroid 2⁃related factor 2，Nrf2）是抗氧化反应的核
铁代谢在骨骼稳态中起着关键作用，铁代谢异 心元素，CoCrMo⁃纳米颗粒（CoNP）通过显著下调
常引起的铁超负荷是铁死亡的主要特征之一 ［13］ 。 Nrf2 的表达也可促进成骨细胞铁死亡 ［23］ 。因此，脂
铁超负荷降低了细胞活力以及超氧化物歧化酶和 质过氧化物的累积在骨细胞铁死亡的发生中起着
GSH 水平，增加了脂质过氧化物、铁死亡相关蛋白以 重要作用。
及ROS的生成，并诱导线粒体的微观结构变化 。成 2.3 p53介导的铁死亡
［14］
骨细胞中 DMT1 的过表达可引起铁超负荷，增强氧 p53 是一种肿瘤抑制基因，通过促进细胞凋亡
化应激反应，最终导致成骨细胞的成骨功能下降。 和组织修复来调节细胞生长 ［24］ 。许多研究表明，
铁 超 负 荷 会 降 低 小 鼠 胚 胎 成 骨 细 胞 前 体 细 胞 p53 也 与 铁 死 亡 密 切 相 关 。 System Xc ⁃ 轻 链
（MC3T3⁃E1）活力并诱导细胞凋亡，说明铁超负荷可 SLC7A11（solute carrier family 7 member 11）可能是
能在一定程度上抑制成骨细胞增殖并促进成骨细 p53基因的新靶点，p53能够通过拮抗SLC7A11的产
胞凋亡 。铁超负荷还可促进核因子κB受体活化因 生来减少 System Xc⁃对胱氨酸的转运，进而降低谷
［15］
子配体（receptor activator of nuclear factor⁃κB ligand， 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶 4（glutathione peroxidase 4，
RANKL）的产生增加，从而提高骨细胞中RANKL/骨 GPX4）的活性，增加细胞 ROS 及脂质过氧化物的产
保护素（osteoprotegerin，OPG）的比例，最终增强破骨 生，最终导致细胞铁死亡 ［25］ 。在单独用ROS处理的
细胞的分化和破骨功能，诱导骨细胞凋亡 ［16］ 。因 细胞中没有检测到细胞死亡，然而，当用p53诱导与
此，铁代谢在骨细胞铁死亡过程中起着关键的调节 ROS结合处理细胞时会有超过90%的细胞死亡。当
作用，调节铁代谢相关信号通路可以有效去除铁代 再用铁死亡抑制剂铁生长素⁃1（Fer⁃1）处理细胞后，
谢紊乱产生的 ROS，可能成为未来骨质疏松药物开 细胞死亡率降低至40%，表明p53可诱导铁死亡 。
［26］
发的重要基础。 2.4 System Xc⁃/GSH/GPX4抗氧化系统的破坏

2.2 脂质过氧化物累积 System Xc⁃是一种广泛分布在磷脂双分子层中
脂质代谢异常会引起铁死亡，生物膜成分磷脂 的抗转运体，由轻链SLC7A11和重链SLC3A2（solute
酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）和多不饱 carrier family 3 member 2）两个亚基组成，它是细胞
和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）可以诱 抗氧化系统不可或缺的一部分 ［27］ 。它可以将细胞
导脂质过氧化（lipid peroxidation，LPO）。PUFA在双 外胱氨酸运输至细胞内作为半胱氨酸的生产原料，
烯丙基位具有较弱的C⁃H 键，因此容易氧化 ［17］ 。游 然后进一步合成GSH ［28］ 。GSH主要由半胱氨酸、甘
离的 PUFA 是 LPO 的重要底物，可酯化为磷脂双层 氨酸和谷氨酸组成，其中含量最少的半胱氨酸限制