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第43卷第11期 王 鹏，徐朱杰，王振廷，等. 骨质疏松症中铁死亡的分子机制［J］.
2023年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（11）：1605-1609，1622 ·1607 ·

了 GSH 的合成速度 ［29］ 。GSH 作为 GPX4 的辅助因 转录因子3（activating transcription factor 3，ATF3）是
子，能够降低脂质过氧化物的毒性，保护生物膜系 一种编码可调节转录因子的基因，它可以通过抑制
统免受铁死亡的损伤。GPX4 是一种中枢调节因 System Xc⁃活性来介导高糖环境中的成骨细胞铁
子，也是人体抗氧化系统的重要成分，GSH在GPX4 死亡，从而诱发骨质疏松症 ［31］ 。He 等 ［32］ 建立了铁
的作用下与氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione， 过载小鼠模型，结果发现 Biochanin A（BCA）可以通
GSSH）处于动态平衡。 过抑制 TfR1 和促进铁转运蛋白（ferroportin）直接降
铁死亡受多种信号通路的调节，尤其是 System 低细胞内铁浓度，还可以通过增强转录因子Nrf2来
Xc⁃/GSH/GPX4信号通路，通过阻断下调System Xc⁃/ 调控System Xc⁃/GPX4的表达，进而减少软骨细胞铁
GSH/GPX4抗氧化系统会导致细胞铁死亡 ［30］ 。激活 死亡。因此，System Xc⁃/GSH/GPX4抗氧化系统在骨

Fe 3+ Erastin System Xc⁃
p53

TfR1 SLC3A2 SLC7A11

PUFA

ACSL4 胱氧酸 谷氨酸
Fe 3+
PUFA⁃CoA
STEAP3
半胱氨酸
LPCAT3
Fe 2+
NCOA4 芬顿反应 PUFA⁃PE GSH

LOX
细胞内铁蛋白 GSSH
GPX4
LPO

抑制
激活 铁死亡 Fer⁃1
图1 骨质疏松症中铁死亡的发生机制
Figure 1 The mechanisms of ferroptosis in osteoporosis

细胞铁死亡的发生发展中起着核心作用。 型和腹腔注射铁剂的小鼠模型，从中发现哺乳动物
雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（mammalian target of rapamycin，
3 铁死亡与骨质疏松
mTOR）在铁蓄积的骨质疏松症中起关键作用，铁蓄
正常的骨骼通过成骨细胞介导的骨形成和破 积通过影响骨细胞的 mTOR/STAT1/Cxcl9 通路减少
骨细胞介导的骨吸收处于不断重塑的状态。各种 骨细胞再生，导致骨量减少。铁超负荷会降低
原因导致的骨生成减少或骨吸收增加均会导致骨 MC3T3⁃E1 细胞活力并诱导细胞凋亡，说明铁超负
质疏松症的发生。近年来，人们越来越关注铁死亡 荷可能在一定程度上抑制成骨细胞增殖并促进成
与骨质疏松症的关系 ［33-34］ 。 骨细胞凋亡，从而导致骨质疏松症的发生。青蒿素

3.1 铁死亡与绝经后骨质疏松症 是一种有机化合物，可以通过诱导铁死亡来抑制铁
绝经后骨质疏松症主要是因为绝经后妇女雌 摄取刺激的破骨细胞分化，起到抗骨质疏松的作
激素水平降低，雌激素对破骨细胞的抑制作用减 用，可能成为治疗铁超负荷引起的骨质疏松症的潜
弱，引起破骨细胞数量增加、凋亡减少，最终导致骨 在药物 ［37］ 。铁超负荷会引起骨组织的钙含量和股
吸收功能增加。铁死亡相关基因可用于绝经后骨 骨骨密度明显下降，破骨细胞微观结构受损。此
质疏松症的早期诊断和个体化治疗 ［35］ 。Wu等 ［36］ 构 外，在铁超负荷大鼠的骨组织中还观察到 RANKL
建了敲除全身铁调素基因的双侧卵巢切除小鼠模 表达增加以及OPG表达降低，这表明骨吸收增加可