Page 136 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 136

第43卷第11期
               ·1608 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年11月


              能是通过ROS介导的RANK/RANKL/OPG 途径引起                     density，BMD）、血清晚期糖基化终产物（advanced
              ［38］
                。RANKL是铁死亡调节骨吸收的关键靶点，有可                         glycation end product，AGE）和 空 腹 血 糖（fasting
              能为骨质疏松症的治疗提供新的理论依据。                               blood glucose，FBG）水平，结果发现骨质疏松患者的
              3.2  铁死亡与激素性骨质疏松症                                 血清 AGE 水平比健康个体更高。血清 AGE 显著促
                  大量使用糖皮质激素会引起骨质疏松症，从而                          进了细胞凋亡和铁死亡，通过诱导铁死亡来破坏成
              引起人体骨量及骨形成的减少。内皮细胞分泌外                             骨细胞的功能，从而导致DOP的发生。高葡萄糖水
              泌体（endothelial cells secrete exosome，EC⁃Exos）是    平可通过增加 DOP 中的 ROS/LPO/GSH 消耗来诱导
              细胞间相互联系的必要介质，是机体生命活动的重                            铁死亡    ［45］ 。此外，MT 不仅可以有效预防卵巢切除
              要组成部分。EC⁃Exos通过抑制铁死亡对糖皮质激                         大鼠的骨质疏松症，促进骨形成，防止围绝经期妇
              素诱导的骨质疏松症具有保护作用，为激素性骨                             女的骨质流失，还与 DOP 中自噬细胞的铁死亡有
              质疏松症的治疗提供了新的替代方法                   ［39］ 。有研究      关，通过影响 Nrf2/HO⁃1 信号通路增加对氧化应激
              者采用大剂量糖皮质激素建立小鼠激素性骨质疏                             的抵抗力，从而增强成骨细胞的成骨能力。有研究
              松症模型，从中发现骨髓来源的内皮祖细胞微囊                             者在高葡萄糖中培养细胞并敲低了其 ATF3 水平，
              泡（endothelial progenitor cell ⁃ extracellular vesicle，  结果发现抑制 ATF3 的功能增加了 GPX4 水平并减
              EPC⁃EV）不仅可以在一定程度上增加骨小梁的数                          少了ROS和脂质过氧化物的产生，从而抑制了成骨
              量和骨密度，减少股骨头坏死组织的形成，而且能                            细胞的铁死亡并改善了其成骨功能                 ［31］ 。此外，高葡
              够逆转糖皮质激素引起的几种氧化损伤标志物的                             萄糖可通过诱导 ATF3 上调，导致 SLC7A11 表达降
              改 变 ，如 丙 二 醛（malondialdehyde，MDA）和 GSH            低，从而引起细胞内 GSH 和细胞外谷氨酸水平降
              等。此外，EPC⁃EV 还可以通过减少成骨细胞的铁                         低，最终导致 DOP 的发生。维生素 K2 是一种脂溶
              死亡防止激素性骨质疏松症的发生，这也为激素性                            性维生素，临床上用于预防骨质疏松症和改善凝
              骨质疏松症的治疗提供了新的方法                  ［40］ 。Miao 等 ［41］  血。在腹腔注射链脲佐菌素溶液和高脂肪高糖饮
              对斑马鱼幼体进行地塞米松暴露实验。48 h接触地                          食建立的小鼠 DOP 模型中发现，维生素 K2 通过激
              塞米松的斑马鱼幼体出现骨质疏松。转录组分析、                            活 AMPK/SIRT1 信号通路来抑制铁死亡，从而减少
              生化参数和基因表达谱揭示了铁死亡可能在地塞                             DOP的发生     ［46］ 。与上述方法相似，另一项研究通过
              米松引起的斑马鱼幼体毒性效应中起作用。与上                             高糖高脂肪喂养建立了糖尿病大鼠模型，结果表明高
              述研究结果相似，在一项关于激素性骨质疏松症的                            糖高脂肪诱导的成骨细胞铁死亡可能与 METTL3/
              研究中发现糖皮质激素诱导的铁死亡与激素性骨                             ASK1⁃p38信号通路导致DOP有关。因此，抑制成骨
              质疏松症密切相关，褪黑素（melatonin，MT）通过激                     细胞铁死亡可能为DOP提供潜在的治疗策略 。
                                                                                                       ［22］
              活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路显著缓解糖皮质激素
                                                                4  总结与展望
              诱导的骨髓间充质干细胞的铁死亡，从而减少激素
              性骨质疏松症的发生。因此，MT 可能成为预防和                                铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡过程，与骨质
                                             ［42］
              治疗激素性骨质疏松症的新型药物 。                                 疏松的发生发展密切相关。本文综述了铁死亡在
              3.3  铁死亡与DOP                                      骨质疏松症中的分子机制及其相关研究进展。阐
                   DOP是糖尿病患者骨骼方面的主要并发症，其                        明铁死亡在骨质疏松症中的分子机制可以为骨代
              主要的致病因素是骨细胞活力丧失。铁死亡是                              谢提供实质性的见解，从而找出疗效更佳的方法来
              DOP 中骨细胞死亡的重要机制。糖尿病的微环境                           预防和治疗骨质疏松症。目前关于铁死亡在骨质
              会引起LPO、铁过载及铁死亡途径的异常激活，从而                          疏松症中的相关机制及信号通路尚不完全清楚，科

              增加骨细胞的铁死亡。血红素加氧酶⁃1（heme oxy⁃                      研人员需要进行更深层次的探索，以期找到更多新
              genase⁃1，HO⁃1）对 DOP 中的骨细胞铁死亡至关重                   型有效的诊疗骨质疏松症的方法。关于骨相关细
              要，其启动子活性由上游 Nrf2 和 c⁃JUN 转录因子的                    胞铁死亡信号通路的干扰措施，如DNA修复蛋白及

              相互作用控制。靶向铁死亡或 HO⁃1 通过破坏 LPO                       类黄酮等的研究，可能成为治疗骨质疏松症的重要
              和 HO⁃1 激活之间的恶性循环，有效减少 DOP 中的                      靶点。此外，铁死亡还与其他肌肉骨骼疾病有密切
              骨细胞死亡，防止 DOP 的发生           ［43］ 。Ge 等 ［44］ 测定了    联系，深入了解铁死亡在其他肌肉骨骼疾病中的发
              骨质疏松患者和健康个体的骨密度（bone mineral                      病机制将有助于相关疾病的精准治疗。
   131   132   133   134   135   136   137   138   139   140   141