Page 144 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第2期
·286 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年2月

测序和巢式 PCR 首次在患儿脑脊液中检测到 H3.3 quencing，WES）发现，H3 G34 DHG 中黏蛋白 16/17
G34V突变，但其诊断效能尚待进一步的探索。 （mucin 16/17，MUC16/17）的高频率突变可作为有利
预后的一个预测指标。针对H3 G34 DHG分子特征
4 病理特征
的研究，不仅为揭示其发病机制指出方向，更提供
H3 G34 DHG 的组织形态学具有明显的异质 了可能的治疗靶点。
性，大部分镜下表现为 GBM 样，但有时也呈现为原
5 治疗与预后
始神经外胚层肿瘤（primitive neuroectodermal tumor，
PNET）样 ［52］ ，少数表现为间变性星形细胞瘤（ana⁃ H3 G34 DHG 的治疗原则与其他高级别胶质瘤
［53］
plastic astrocytoma，AA） 。此外，表现为间变神经 基本相同，应以手术为主，手术原则为最大程度的安
［64］
节胶质瘤（anaplastic ganglioglioma） 、低级别肥胖 全切除，术后辅以放化疗，也可以联合电场治疗 。
［54］
细胞型星形细胞瘤（gemistocytic astrocytoma） 、间 对于 70 岁以下的患者，在保证安全的情况下，应尽
［55］
变性多形性黄色星形细胞瘤（anaplastic pleomorphic 早开始放疗，一般在术后 3~6 周开始 ［65］ 。推荐采用
xanthoastrocytoma） ，以及含发育不良的神经节成 适形放疗（conformal radiation therapy，CRT），包括 3
［56］
分的神经上皮肿瘤（neuroepithelial neoplasms with 维适形（3⁃dimensional CRT，3D⁃CRT）和调强放疗
［57］
［64］
dysplastic ganglion cell components） 的病例也见诸 （intensity modulated RT，IMRT） 。放疗联合替莫唑
报道。目前仍不清楚为何H3 G34 DHG这一亚型可 胺（temozolomide，TMZ）是 GBM 术后的标准治疗方
拥有如此广泛的形态学谱。 案 ［66］ ，目前也被应用于 H3 G34 DHG 患者中。该亚
H3 G34 DHG 的确诊主要依赖于免疫组化和分 型常伴随MGMT 启动子甲基化，理论上对烷化剂如
子病理，其一般性的免疫组化表现包括：胶质纤维 TMZ 更为敏感 ［67］ 。CeTeG/NOA⁃09 试验结果显示，
酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）阳性、 对 MGMT 甲基化的 GBM 来说，TMZ+洛莫司汀（lo⁃
P53 阳性、突触素（synaptophysin，Syn）阳性、少突胶 mustine，CCNU）与单纯TMZ相比显著改善了患者总
［68］
质细胞转录因子 2（oligodendrocyte transcription fac⁃ 生存期（overall survival，OS） ，提示二联烷化剂疗
tor 2，Olig2）阴性与 ATRX 阴性 ［29，53，58-59］ 。除 H3F3A 法也可能使H3 G34 DHG患者获得更多受益。贝伐
突变外，典型的基因特征还包括：P53 突变，O⁃6⁃甲 珠单抗在HGG中的应用尚存在较多争议，似乎并未
基鸟嘌呤⁃DNA 甲基转移酶（O⁃6⁃methylguanine⁃ 如期望般改善患者预后，在使用时应谨慎 ［66］ 。目前
DNA methyltransferase，MGMT）启动子甲基化，IDH、 仍缺乏针对 H3 G34 DHG 的化疗方案。Lucas 等 ［69］
BRAF V600E 与端粒酶逆转录酶（telomerase reverse 的研究发现，H3 G34 DHG具有一系列影响CDK4/6⁃
transcriptase，TERT）启动子野生型 ［27，49，53］ 。随着研究 cyclin D⁃p16 INK4a ⁃Rb 通路的基因改变，因此 CDK4/6
深入，其他相伴随的基因突变也渐渐被发现。Kors⁃ 抑制剂如阿贝西利（abemaciclib）可能具有一定的
hunov 等 ［58］ 检测到了一系列癌基因改变，包括血小 治疗作用。Sweha 等 ［70］ 发现了H3 G34 DHG中的信
板衍生生长因子受体α（platelet derived growth factor 号转导及转录激活子 3（signal transducer and activa⁃
receptor alpha，PDGFRA）、细胞周期蛋白依赖性激酶 tor of transcription 3，STAT3）的高表达，并在小鼠模型
6（cyclin⁃dependent kinase 6，CDK6）和细胞周期蛋白 中应用靶向抑制剂WP1066成功抑制肿瘤。最近的
D2（cyclin D2，CCND2）的扩增，以及 CDK 抑制剂 2A 一项Ⅰ期临床试验中，研究者通过立体定向导管向患
（cyclin⁃dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的 儿瘤内注射溶瘤性单纯疱疹病毒1型（herpes simplex
缺失。Mackay 等 ［60］ 发现了这一亚型中的 AKT1 扩 virus type 1，HSV⁃1）G207，取得了一定的疗效 。
［71］
增，其已被证明在胶质瘤进展中发挥重要作用 ［61］ 。 尽管许多患者接受了手术与术后放化疗，H3 G34

更重要的是，该课题组通过癌症靶标基因组（genomic DHG 的预后目前仍不乐观。其中位总生存期（me⁃
identification of significant targets in cancer，GISTIC） dian overall survival，mOS）为 12.0~36.2 个月 ［26，72］ ，2
分析，确定了染色体4q31.3上FBXW7 基因的丢失， 年生存率仅为 27.3% ［60］ ，迄今尚缺乏大样本远期随
其所编码的泛素连接酶成分FBW7是一种经典的泛 访数据。切除范围是影响预后的独立因素 ［53］ ，因此
素⁃蛋白酶体系统（ubiquitin⁃proteasome system，UPS） 第 1 次手术对患者至关重要。大部分研究认为 H3
蛋白，可通过靶向降解癌蛋白发挥抑癌作用 ［62］ 。最 G34 DHG 的预后略好于 H3 K27 中线胶质瘤 ［63］ ，但
近，Hu 等 ［63］ 通过全外显子组测序（whole⁃exome se⁃ HERBY 试验的结果显示二者的生存率一样差 ［72］ 。