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第43卷第2期
               ·284 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年2月


              儿型半球胶质瘤 4 种。其中，首次加入了 H3 G34                       皮间质转化（epithelial ⁃ to ⁃ mesenchymal transition，
                                                                     ［13］
              DHG这一新的亚型，该型胶质瘤在过去几年中得到                           EMT） 。但 HIRA 是否参与胶质瘤发生尚不清楚。
              了学界的广泛关注。本文总结了H3 G34 DHG的临                        DAXX是一种Fas结合蛋白，介导细胞凋亡，而ATRX
              床特征与诊疗进展，以期加深临床医师对该疾病的                            则是染色质重塑因子（switch/sucrose nonfermentable，
              认识。                                               SWI/SNF）家族中的一员，参与 DNA 修复与端粒维
                                                                持 ［14-15］ 。DAXX/ATRX 复合物负责将H3.3转运至端
              1  组蛋白
                                                                粒、中心周围区、逆转录病毒元件（endogenous retrovi⁃
                  组蛋白是真核细胞染色质的重要组成部分，包                          ral elements，ERV）等异染色质区域         ［10］ 。Udugama
                                                                  ［16］
              括 5 种家族：H1/5、H2、H3、H4。组蛋白 H2A、H2B、                等 的研究揭示了H3 G34R突变抑制了组蛋白去甲
              H3、H4 各两分子共同组成组蛋白八聚体，146~147                      基化酶KDM4B，并与ATRX突变协同作用，共同促进
              个碱基对的 DNA 缠绕其上形成核小体 。根据组                          GBM 中的端粒替代延长（alternative lengthening of
                                                 ［5］
              蛋白与 DNA 的结合是否依赖于 DNA 复制，可将其                       telomeres，ALT）。尽管已在儿童 GBM 中观察到了
              分为经典组蛋白与非经典组蛋白，后者又称组蛋白                            DAXX/ATRX 突变     ［17］ ，但 DAXX 如何参与 H3 G34
              变体。仅在细胞 S 期的 DNA 合成过程中产生并与                        DHG进展仍有待进一步挖掘。
              之结合的组蛋白称为经典组蛋白，这一特性也被称
                                                                2  概 述
              为复制依赖性。而组蛋白变体则在整个细胞周期
                                           ［6］
              中表达，不存在 S 期的高表达峰 。其在相应的分                               H3 G34 DHG 的概念主要来源于其分子生物学
              子伴侣的协助下进入核小体，并替换经典组蛋白，                            定义。其位于染色体1q42.12的H3F3A基因第35位
              影响染色质开放性，进而在细胞增殖、分化等生物                            密码子发生杂合突变，导致组蛋白H3.3的第34位氨
              学过程中发挥重要作用。H3.3即为组蛋白H3家族                          基酸由甘氨酸（glycine，G）转变为精氨酸（arginine，R）
                                                                                  ［18］
              的一个重要变体，由2条单基因H3F3A、H3F3B独立                       或缬氨酸（valine，V） 。尽管 H3F3B 基因也可以独
              编码，在调控基因表达和染色质构象中发挥着复杂                            立编码H3.3，但目前仍不清楚为何这一突变全部发
              的作用 。研究表明H3.3在基因组中分布不均，在                          生于 H3F3A。此外，临床发现 G34R 突变远多于
                    ［7］
              转录基因、调控元件、端粒与着丝粒周围多出现富                            G34V，这一现象背后的原因亦有待探索 。2012年，
                                                                                                   ［19］
                ［8］
              集 。同时，考虑到组蛋白本身常携带大量的翻译后                           两个不同的研究组通过高通量测序分别独立发现了
                                                   ［9］
                                                                                                          ［21］
              修饰（post⁃translational modification，PTM） ，提示这      儿童GBM中的H3F3A突变          ［17，20］ 。随后，Sturm等 发
              一变体可能还有许多潜在的生物学功能有待发现。                            现了G34突变的GBM亚群的低甲基化水平，由此首
                  目前已确定组蛋白H3.3有两种特异性分子伴侣                        次将其划分为GBM的一个表观遗传学亚型。随着相
              与之结合：组蛋白细胞周期调节剂A（histone cell cy⁃                 关研究的不断深入，这一亚型最终在 2021 年 WHO
              cle regulator A，HIRA）复合物和死亡结构域相关蛋白                CNS肿瘤分类中得到明确。H3 G34 DHG主要好发于
             （death domain⁃associated protein，DAXX）/α⁃地中海贫      儿童及青少年人群，且病变几乎全部位于一侧大脑半
                                                                  ［18］
              血X连锁智力低下蛋白（α⁃thalassemia X⁃linked men⁃            球 ，但近年来有颅外广泛转移的报道                   ［22-23］ 。值得
              tal retardation protein，ATRX）复合物 ［10］ 。HIRA 基因    注意的是，H3 G34 DHG 的阳性率在地区间存在较
              最早是在先天性遗传病DiGeorge综合征患者所缺失                        大差异。西欧的数据显示，该病占所有 HGG 的
              的染色体中鉴定出来的，研究人员认为其在染色质结                           14%~16%  ［24-26］ ，但日韩的研究发现，这一亚型在所有
                                                                                                       ［29］
              构与组蛋白代谢中发挥重要作用，后来被证实为                             胶质瘤中仅占1%上下          ［27-28］ 。国内的王玮等 在323
              H3.3的特异性伴侣 。HIRA 与钙调磷酸酶结合蛋                        例HGG中检出5例，检出率为1.5%，考虑到日韩的数
                               ［11］
              白 1（calcineurin⁃binding protein 1，CABIN1）、泛核蛋     据中包含一部分低级别胶质瘤病例，这一检出率应是
              白1/2（ubinuclein1/2，UBN1/2）共同组合成复合物后，              合理的，但东亚地区阳性率较低的原因仍有待研究。
                                              ［12］
              介导H3.3沉积于顺式作用元件区域 。但是，CAB⁃                        H3F3A突变在骨巨细胞瘤中也被观察到，最近的研
              IN1和UBN1/2在这一过程中究竟发挥何种作用尚未                        究发现G34W可维持成骨细胞样祖细胞的转化状态，
              完全明确。最近的研究显示，HIRA复合物与抗增殖                          以促进肿瘤生长 。
                                                                              ［30］
              蛋白（prohibitin，PHB）相互作用，促进H3.3沉积于间                      H3 G34 DHG的临床表现较为多样，主要与病变
              充质标志物启动子区域，进而促进了乳腺癌细胞的上                           累及的结构和肿瘤进展程度相关。对于半球肿瘤患
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