Page 137 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第2期 季学涛，张 许，刘 谨，等. 脂肪组织中自噬影响肥胖发病机制的研究进展［J］.
2023年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（2）：275-282 ·279 ·

生肥胖、炎症和胰岛素抵抗，可能是由于线粒体自 pase，ATGL）、激素敏感脂肪酶（hormone⁃sensitive li⁃
噬被抑制导致损伤的线粒体在体内累积进而引起 pase，HSL）和单酰基甘油脂肪酶（monoglyceride li⁃
代谢障碍 ［31］ 。在寒冷刺激过程中，核呼吸因子 1 pase，MGL）3 种酶的作用下水解生成甘油和游离脂
（nuclear respiratory factors 1，NRF1）能 够 结 合 到 肪酸的过程。在营养缺乏的情况下，由 ATG5、
FUNDC1的启动子区域促进FUNDC1在棕色脂肪组 ATG7、LC3 和 Ras 相 关 蛋 白（ras ⁃ related proteins，
织中的表达，棕色脂肪组织中特异性敲除 FUNDC1 Rab）家族共同组成自噬起始膜，包裹脂滴促进脂噬
会造成线粒体损伤，影响棕色脂肪组织的产热和功 的发生 ［51］ 。脂噬起始于脂滴与自噬起始膜上 LC3⁃
能 ［47］ 。在肌肉组织中特异性敲除FUNDC1虽然降低 Ⅱ的识别和结合，并逐渐形成成熟的自噬小体。包
肌肉中脂肪的利用和小鼠运动的耐力，但能促进白 裹着脂滴的自噬小体会进一步和溶酶体结合，在溶
色脂肪棕色化从而抵抗高脂饮食诱导的肥胖和胰 酶体中，脂滴被溶酶体中的酸性脂肪酶分解（在酸
岛素抵抗 ［48］ 。FUNDC1在白色脂肪组织中的作用以 性条件下起作用，pH 4.5~5.0），可降解甘油三酯、甘
及对白色脂肪棕色化过程的影响还有待进一步确 油二酯、胆固醇酯和视黄酯 。
［52］
认。NIX 蛋白在脂肪细胞的分化过程中持续性表 5.2 脂噬的分子调控
达，因此由 NIX 蛋白介导的线粒体自噬在脂肪组织 脂解过程中的关键酶ATGL在脂噬过程中也发
中的作用目前还没有相关报道。 挥着重要作用，LC3通过和ATGL的LIR结构域相互

4.3 线粒体自噬调控白色脂肪棕色化的复杂性 作用促进胞质中的ATGL向脂滴移动并诱导脂噬的
虽然线粒体自噬可以作为白色脂肪细胞生成 发生 ［53］ 。在脂滴中也发现了小型调节性 GTP 酶
的正调控因子，米色或棕色脂肪细胞生成的负调控 （Rab）分子开关家族 Rab7 和 Rab10 能够调控脂
因子，但由于营养状态的复杂性，线粒体自噬在人 噬。Rab10主要被发现在某些条件下对肝细胞中的
群或小鼠中调节白色、米色和棕色脂肪细胞之间的 脂噬至关重要 ［54］ ，而 Rab7 在调节脂肪细胞中由溶
转化还取决于当时的营养状态。临床研究人员在 酶体介导的脂质降解中起着重要作用。此外，Rab7
肥胖患者体内观察到比正常对照人群更多的功能 在营养缺乏的情况下被激活，并在脂噬过程中促进多
［55］
障碍和代谢受损的线粒体 ［31］ ，这表明线粒体自噬可 泡体和溶酶体向脂滴表面募集进而促进脂噬 。脂
能受到肥胖患者体内积累的脂肪负调控。在营养 滴中存在的脂肪酶在脂噬过程中也发挥着重要作
过剩的条件下 mTORC1 信号通路被激活，线粒体自 用，如含 patatin 样磷脂酶结构域蛋白 5（patatin⁃like
噬被抑制从而导致损伤线粒体的累积 ［35］ 。对高脂 phospholipase domain containing protein 5，PNPLA5）
饮食喂养自噬相关基因敲除小鼠的研究表明，当体 已被证明有助于脂噬和自噬蛋白的水解 ［56］ 。这些
内营养过剩而自噬和线粒体自噬被抑制时，机体可 脂肪酶除了在识别脂滴中发挥作用外，还能通过诱
以通过抑制脂肪生成和激活脂噬来代偿因自噬和 导甘油三酯和甾醇酯的募集直接促进自噬小体的
线粒体自噬缺陷而导致的代谢障碍问题 ［35］ 。当营 形成，在启动脂噬中发挥重要作用 ［57］ 。PNPLA8 能
养过剩时，线粒体自噬被抑制可代偿性地引起脂噬 通过与高脂饮食喂养小鼠肝细胞中的 LC3 相互作
增加，这种代偿可能是脂肪细胞用来维持线粒体的 用来介导甾醇调节元件结合蛋白 2（sterol regulatory
丰度和脂肪细胞数目的结果 ［37］ 。因此，线粒体自噬 element binding proteins 2，SREBP⁃2）驱动的脂噬 ［58］ ，
是否是调控白色脂肪组织功能和棕色化过程的必 PNPLA3对饥饿的人类肝细胞脂噬过程中自噬小体
需因子还需进一步确认 。 的形成有重要作用 。
［59］
［49］
5.3 脂噬与机体的能量供应
5 脂噬和脂肪代谢
脂噬的发生与否和细胞中的营养状态密切相
5.1 脂噬的过程 关，如果细胞处于不需要游离脂肪酸作为能量来源
脂肪生成和脂肪水解之间的平衡在调节白色 的营养丰富状态时，脂噬水平被抑制。相反，在细
和棕色脂肪细胞的脂质代谢中起着至关重要的作 胞处于饥饿状态的饮食限制情况下，脂肪细胞会通
用。脂噬是细胞内脂滴选择性和自噬小体结合促 过脂噬分解脂滴中的甘油三酯以满足细胞对能量
进脂滴降解的过程。在脂肪细胞中脂滴的消除是 的需求 ［60］ 。在体实验表明，小鼠在面对冷刺激和注
通过脂解和脂噬来完成的 ［50］ 。脂解主要是指甘油 射雷帕霉素后，棕色脂肪组织和肝脏中的脂滴表面
三酯在脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride li⁃ 蛋白ATGL能和LC3结合而激活脂噬 ［61］ 。虽然肝脏