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第43卷第2期 季学涛，张 许，刘 谨，等. 脂肪组织中自噬影响肥胖发病机制的研究进展［J］.
2023年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（2）：275-282 ·277 ·

成闭环的自噬小体，该过程不伴随物质的降解，只 的自噬和选择性的自噬：非选择性的自噬即巨自噬，
是形成隔离的自噬小体结构 ［19］ 。自噬小体的形成 选择性的自噬包括线粒体自噬和脂噬。自噬指无差
至少有 3 个步骤：起始、成核、伸长和关闭 ［20］ 。自噬 别降解脂肪细胞中的物质，线粒体自噬是自噬小体和
的起始可以由unc⁃51样激酶1（unc⁃51⁃like kinase 1， 线粒体特异性结合降解线粒体的过程，而脂噬特指自
ULK1）复合体启动，这个复合体由丝氨酸/苏氨酸蛋 噬小体和脂滴结合促进脂质的降解和重新利用。脂
白激酶 ULK1、自噬相关蛋白 13（autophagy⁃related 肪细胞中的3种自噬方式对脂肪细胞的生成、白色脂
protein 13，ATG13）、200 kDa的黏着斑激酶家族相互 肪棕色化和脂肪代谢等过程具有重要的调控作用。

作 用 蛋 白（focal adhesion kinase family interacting
3 自噬和脂肪生成
protein of 200 kDa，FIP200）和自噬相关蛋白101（au⁃
tophagy⁃related protein 101，ATG101）等蛋白构成。 脂肪细胞中的物质非选择性地通过和自噬小
当自噬被诱导时，ULK1 复合体会转位到自噬起始 体或溶酶体结合而降解蛋白质和脂质的方式是脂
位点并招募自噬的第二个激酶复合体：囊泡分选蛋 肪细胞中主要的自噬方式之一。在过去的几十年
白 34（vacuolar protein sorting 34，VPS34）复合体 ［21］ 。 里，自噬和脂肪生成之间是否具有密切的联系引起
该复合体由 Beclin⁃1、VPS15 和 ATG14L 蛋白组成， 了人们的广泛关注，研究发现自噬是脂肪细胞发育所

其作用是激活Ⅲ类磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶（phosphati⁃ 必需的，并且在脂肪生成的过程中自噬被激活 ［6，25］ 。
dylinositol⁃3⁃kinase，PI3K）以产生磷脂酰肌醇⁃3⁃磷 最早的研究表明，提取 ATG5 全身敲除小鼠的胚胎
酸（phosphatidylinositol⁃3⁃phosphate，PI3P），ULK1 复 成纤维细胞（embryonic fibroblast，MEF）分化，发现
合体转位到自噬起始位点并招募 VPS34 复合体产 脂肪生成有障碍。而在小鼠中靶向敲除ATG5显著
生 PI3P 的过程被称为成核作用。正常情况下，Be⁃ 降低胚胎后期和新生小鼠中围脂滴蛋白A（perilipin
clin⁃1与其抑制物B淋巴细胞瘤⁃2（B⁃cell lymphoma⁃ A）阳性的白色脂肪细胞数 ［26］ 。同样，在3T3⁃L1细胞
2，Bcl⁃2）或其同源物 B 淋巴细胞瘤⁃XL（B⁃cell lym⁃ 中敲降 ATG7 或在小鼠脂肪组织中特异性敲除
phoma⁃XL，Bcl⁃XL）持续相互作用而被抑制；当自噬 ATG7抑制自噬能明显抑制脂肪细胞的分化和脂滴
被激活时，Beclin⁃1 与 Bcl⁃2 或 Bcl⁃XL 分离而激活 的累积，在表达生肌因子 5（myogenic factor 5，Myf5）
VPS34 复合体的激酶活性 ［22］ ，但 ULK1 复合物（起 的棕色脂肪前体细胞中敲降ATG7也会影响棕色脂
始）、Beclin⁃1 和Ⅲ类PI3K复合物（成核）之间的具体 肪细胞的分化 ［6，27］ 。近年来，研究发现 m6A 去甲基
功能关系还需要进一步探究。自噬起始膜的延伸 化酶脂肪量和肥胖相关蛋白（fat mass and obesity⁃as⁃
和闭合以形成成熟的自噬小体还需要两个共轭系 sociated protein，FTO）能通过靶向 ATG5 和 ATG7 调
统的参与：第一个系统是在 ATG7 和 ATG10 的辅助 节自噬和脂肪生成，敲降FTO会降低ATG5和ATG7
下，ATG12、ATG5和ATG16结合形成 ATG16⁃ATG5⁃ 的表达，导致自噬小体形成减少，抑制自噬和脂肪
ATG12复合物 ［23］ ；第二个系统是胞质中可溶的微管 生成进而抵抗高脂诱导的肥胖 ［28］ 。然而，在白色脂
相关蛋白轻链 3（microtubule⁃associated protein light 肪前体细胞 3T3⁃L1 中敲降 ULK1 抑制自噬后，虽然
chain 3，LC3）依次在 ATG4、ATG7 和 ATG3 的作用 脂肪细胞分化的关键调控因子C/EBPs 和PPARγ没
下和磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE） 有发生明显的改变，但却促进了脂肪生成，这可能是
结合形成自噬膜上的 LC3（LC3⁃Ⅱ），可与自噬接头 由于ULK1敲除之后降低了脂肪酸的β氧化而增加了
蛋白 P62/SQSTM1 结合促进自噬起始膜的闭合形 脂肪酸的摄取。但是在3T3⁃L1细胞中敲降unc⁃51样
成完整的自噬小体 ［24］ 。降解过程是指自噬小体与 激酶2（unc⁃51⁃like kinase 2，ULK2）则得到与ULK1相
［29］
溶酶体结合形成溶酶体自噬体，自噬小体中的物 反的结果，敲降ULK2之后抑制脂肪生成 。在脂肪
质在溶酶体中各种酶的帮助下完成降解，降解后 组织中特异性敲除Beclin1会导致严重的脂肪萎缩、
的物质变成单体单位之后（如氨基酸或肽段）重新 胰岛素抵抗和脂肪肝，这可能是由于敲除Beclin1抑
释放进入细胞质被机体利用，这个过程称为氨基 制自噬之后引起严重的脂肪分化障碍而导致的脂
酸或肽段的重利用，目前机体是如何重新利用自 肪异位堆积 ［30］ 。这些结果表明在脂肪细胞分化的
噬产物的机制尚不明确。 过程中，自噬发挥着某种重要的作用，以促进脂肪

2.2 脂肪组织中自噬的分类 细胞的正常分化和脂滴的形成。
在脂肪细胞中发生的自噬可以分为非选择性 分离肥胖人群或肥胖小鼠的脂肪组织发现，在