Page 134 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 134

第43卷第2期
               ·276 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年2月


              功能。本文就近年来在脂肪组织中发生的自噬进                             肪细胞分化过程中重要的调控因子。在分化的前
              行系统地回顾和总结，旨在阐明自噬对脂肪组织的                            期 C/EBPβ迅速表达并诱导 C/EBPα和 PPARγ的表
              功能和肥胖症的影响，为肥胖症的预防和治疗提供                            达，而在分化的后期 C/EBPβ的表达降低，研究表明
              潜在的靶点。                                            C/EBPβ或C/EBPα敲除的小鼠脂肪组织发育明显受
                                                                损 ［12］ 。虽然C/EBPβ和C/EBPα对脂肪组织的发育至
              1  脂肪组织和肥胖
                                                                关重要，但却不是脂肪细胞发育所必需的，因为研
              1.1  脂肪细胞的分类                                      究表明在任何一种敲除 C/EBPs 的小鼠中外源表达
                  脂肪组织是机体重要的代谢器官，其中最主要                          PPARγ都能逆转其脂肪发育障碍。相反，敲除
              的细胞是脂肪细胞和一些免疫细胞。脂肪细胞根                             PPARγ而外源表达 C/EBPs 则不能逆转脂肪分化障
              据其特征不同可以分为3类：白色脂肪细胞、棕色脂                           碍，说明PPARγ而非C/EBPs是脂肪细胞分化的后期
              肪细胞和米色脂肪细胞 。白色脂肪细胞含有单                             调控因子且是脂肪细胞分化所必需的 。
                                    ［8］
                                                                                                  ［13］
              一的大脂滴（lipid droplets，LD）和少量线粒体，能                       在机体摄入能量过多的情况下，多余能量会以
              够存储能量和分泌某些细胞因子；棕色脂肪细胞                             甘油三酯等中性脂肪的形式储存在白色脂肪细胞
              含有大量的小脂滴，具有丰富的线粒体，能通过解                            中，导致白色脂肪细胞的过度扩张，进而引发肥胖
              偶联蛋白 1（uncoupling protein 1，UCP1）将化学能             症。而肥胖往往会导致一系列的代谢性并发症包
              转化为热能从而增加能量消耗并为机体提供热                              括脂肪肝、心血管疾病和2型糖尿病等。
              量；米色脂肪细胞分布于白色脂肪组织中并具有
                                                                2  脂肪组织中的自噬
              部分棕色脂肪细胞的特征，含有一定数量的线粒
                                                 ［9］
              体，并能通过 UCP1 蛋白增加能量消耗 。白色脂                              自噬通常是指巨自噬，是细胞降解细胞质中受
              肪棕色化是指在环境或激素的刺激下，白色脂肪                             损的细胞器和一些不需要的物质，再对降解产物重
              细胞转变为米色脂肪细胞从而增加能量消耗和产                             新循环利用的过程          ［14］ 。当细胞或组织的营养供应
              热的过程。                                             受限或处于恶劣环境、氧化应激或基因毒性等压力
              1.2  脂肪生成                                         时，自噬可作为一种细胞存活和防御的机制而被激
                  成人体内的脂肪细胞数目不会再变化，但每年                          活 ［15］ 。当细胞能量来源不足时，能通过抑制雷帕霉
              会有 10%的细胞更新。脂肪生成特指脂肪细胞分                           素靶蛋白复合体 1（the mechanistic target of rapamy⁃
              化的过程，会在细胞质中产生含有甘油三酯和脂肪                            cin complex 1，mTORC1）和激活5′⁃AMP 活化蛋白激
              酸的脂滴    ［10］ 。脂肪细胞的分化包括两个阶段：第一                    酶（AMP⁃activated protein kinase，AMPK）来激活自噬
              个阶段是由脂肪组织中的间充质干细胞（mesenchy⁃                       以完成细胞的能量循环供机体生存需要。相反，当
              mal stem cell，MSC）或胚胎干细胞分化成脂肪祖细                   细 胞 内 能 量 过 剩 时 则 通 过 激 活 mTORC1，抑 制
              胞再进一步形成脂肪前体细胞；第二个阶段是指脂                            AMPK 信号通路来抑制自噬。当自噬被抑制时，如
              肪前体细胞分化为成熟的脂肪细胞。其中，第一阶                            果机体长期处于高脂高糖饮食而导致营养过剩时，
              段主要是由 BMP⁃SMAD 信号通路调控促进脂肪前                        过剩的能量会在脂肪、肝脏、肌肉等组织中堆积最终
              体细胞的生成       ［11］ ；第二阶段的调控主要分为 3 个步               导致肥胖、脂肪肝和糖尿病等代谢性疾病                  ［16-17］ 。但有

              骤：首先是 CCAAT 增强子结合蛋白（CCAAT⁃en⁃                     趣的是，研究人员发现在肥胖人群中自噬是被过
              hancer binding proteins，C/EBPs）的β和δ亚型表达，          度激活的，目的是为了从脂肪细胞中获取更多的
              启动脂肪细胞的分化；其次是转录因子过氧化物酶                            能量以生成更多的脂肪细胞              ［18］ 。

              体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator⁃activat⁃        2.1  自噬的步骤
              ed receptor γ，PPARγ）和 CCAAT 增强子结合蛋白α                   自噬包括几个连续的步骤：隔离、降解和氨基酸
             （CCAAT⁃enhancer binding proteins α，C/EBPα）的大       或多肽的产生和重新利用，每一步都在以不同的方
              量表达，进一步诱导脂滴的形成和糖脂代谢相关基                            式发挥着作用。自噬的第一步是自噬小体的形成，
              因的表达；最后是成熟脂肪细胞的形成，这个过程                            细胞质组分或细胞器被特殊的隔离膜结构包裹形
              中脂肪细胞的标志蛋白大量表达，脂滴中的甘油三                            成自噬小体，该膜结构也被称作自噬起始膜。自噬
              酯合成进一步增多并能分泌一些脂肪因子协同调                             起始膜是一个扁平的具有双层膜结构的细胞器，其
              控机体能量平衡。C/EBPβ、C/EBPα和 PPARγ是脂                    延伸之后可以包裹需要降解的细胞质或细胞器形
   129   130   131   132   133   134   135   136   137   138   139