Page 136 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第2期
·278 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年2月

肥胖的人群或小鼠中自噬的标志蛋白 LC3⁃Ⅱ水平 色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变的过程 ［37，41］ 。因此
增加，而自噬接头蛋白P62水平降低，表明在肥胖的 当白色脂肪细胞中的线粒体自噬被抑制，线粒体无
人群和小鼠中自噬被激活，目的是为了在营养过剩 法清除而累积之后会抑制脂肪生成，导致白色脂肪
时通过激活自噬来促进脂肪细胞生成以储存更多 细胞呈现出棕色脂肪细胞的部分特征 ［35，42］ 。与细胞
的能量 ［31］ 。自噬在脂肪细胞分化的过程中是否被激 中结果一致，在小鼠中通过基因工程敲除自噬相关
活由脂肪细胞分化的类型和脂肪细胞所受的刺激所 基因或注射药物抑制线粒体自噬后，小鼠的体脂率
决定。研究表明，在白色脂肪细胞分化形成脂滴的过 降低，白色脂肪组织中脂肪细胞减小，线粒体数目
程中自噬被激活；而棕色脂肪细胞分化的过程中自噬 变多，呈现出棕色脂肪组织的特征 ［36-37］ 。Parkin 作
和线粒体自噬则被抑制；环境或激素刺激如寒冷和 为 E3 泛素连接酶能介导线粒体自噬，在 3T3⁃L1 细
PPARγ激动剂TZD类药物促进白色脂肪棕色化的过 胞分化的过程中被诱导。罗格列酮处理 3T3⁃L1 细
［32］
程中自噬和线粒体自噬同样被抑制 。基于前期的 胞促使细胞向棕色脂肪细胞分化的同时会下调Par⁃
研究，白色脂肪细胞分化过程中自噬被激活以获得更 kin蛋白的表达；脂肪细胞中过表达Parkin蛋白会抑
多的能量来完成白色脂肪细胞的生成，抑制自噬能够 制白色脂肪细胞向米色脂肪细胞的转化。在小鼠
抵抗饮食诱导的肥胖，降低白色脂肪细胞中脂质的累 中敲除Parkin虽然不会影响白色脂肪组织的棕色化，
积，促进棕色或米色脂肪细胞中能量的消耗 ［32-33］ 。 但是能激活棕色脂肪组织促进产热，增加能量消耗从
而抵抗高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗 ［36，43］ 。此
4 线粒体自噬和白色脂肪棕色化
外，Parkin 敲除小鼠在撤除寒冷或β3受体激动剂 CL
4.1 线粒体自噬类型 316，243等刺激因素之后能更久地维持米色脂肪细
线粒体自噬是一种选择性的自噬，由线粒体和 胞的形态，这是因为 Parkin 敲除之后线粒体自噬被
自噬小体结合形成线粒体自噬体，最后与溶酶体结 抑制，棕色化过程中大量合成的线粒体不能被清除
合促进线粒体的降解 ［34］ 。在脂肪细胞成熟或营养 从而能更久地维持米色脂肪细胞的形态 ［37，41］ 。
缺乏时能通过激活AMPK通路或抑制mTORC1通路 BNIP3 是线粒体外膜蛋白，能介导线粒体自
而激活线粒体自噬。线粒体自噬主要通过泛素分 噬。在脂肪细胞分化的过程中，BNIP3 表达上调。
子依赖的张力蛋白同源物（PTEN）诱导的激酶 1 BNIP3敲除小鼠在高脂饮食后体重不会发生明显的
（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）和 Parkin 改变，但是会有明显的脂肪发育障碍，脂肪组织不
介导的线粒体自噬途径，当线粒体受到损伤发生去 能储脂进而引起脂肪在肝脏和其他外周器官异位
极化时一些线粒体外膜蛋白能够被 E3 泛素连接酶 堆积形成脂肪肝和胰岛素抵抗 ［44］ 。在脂肪细胞中
Parkin 泛素化，通过 P62 和自噬起始膜上的 LC3⁃Ⅱ PPARγ的激动剂罗格列酮类药物能促进BNIP3的表
结合形成线粒体自噬体，线粒体自噬体和溶酶体结 达，敲降 BNIP3 能够抑制罗格列酮诱导线粒体合成
合后在溶酶体中的各种水解酶作用下完成线粒体 的作用并抑制线粒体功能，这说明 BNIP3 是脂肪细
的降解 ［35-37］ 。其次，一些含有 LC3 相互作用结构域 胞中线粒体合成所必需的 ［45］ 。在脂肪组织中特异
（LC3⁃interacting region，LIR）的线粒体外膜蛋白如 性敲除丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶3（serine/threonine⁃
NIP3 样蛋白 X（NIP3⁃like protein X，NIX）、FUN14 结 protein kinase 3，STK3）和STK4后通过抑制BNIP3的
构域包含蛋白 1（FUN14 domain containingprotein 1， 88 位丝氨酸磷酸化，促进 BNIP3 的降解，进而抑制
FUNDC1）和 Bcl⁃2/腺病毒 E1B 19 kDa相互作用蛋白 线粒体自噬促进白色脂肪组织棕色化，抵抗高脂饮
3（Bcl⁃2/adenovirus E1B 19 kDa⁃interacting protein 3， 食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。同样，过表达 STK3/
BNIP3）等能直接通过和 LC3⁃Ⅱ相互作用与自噬起 STK4 能促进 BNIP3 的 88 位丝氨酸磷酸化，从而抑
始膜结合，促进线粒体自噬的发生 ［38-40］ 。 制其降解，促进线粒体自噬，抑制白色脂肪组织棕

4.2 线粒体自噬对白色脂肪棕色化的影响 色化 ［46］ 。这与BNIP3全身敲除鼠的表型不同，可能
在白色脂肪细胞分化过程中脂肪细胞能通过 是由于BNIP3全身敲除之后引起了其他组织器官的
线粒体自噬减少线粒体数目，限制脂肪酸的氧化从 代偿性变化，而脂肪组织特异性地降低 BNIP3 则可
而促进脂肪细胞中脂滴的形成；同样在米色脂肪细胞 以 抑 制 线 粒 体 自 噬 而 促 进 白 色 脂 肪 棕 色 化 。
白色化的过程中线粒体自噬被激活，米色脂肪细胞通 FUNDC1蛋白在缺氧条件下被诱导并介导线粒体自
过线粒体自噬清除胞内多余的线粒体，从而完成从米 噬，FUNDC1 敲除小鼠在面对高脂饮食时更容易发