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第43卷第3期
               ·440 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年3月


              多。脑膜瘤发生颅外转移最常见的部位为肺，其次                            增被报道与肿瘤发生转移密切相关。本例患者
              为肝脏和骨骼      ［2-3］ 。2021年第5版WHO中枢神经系               FGFR1 的扩增可能参与了肿瘤血管生成，从而更易
              统肿瘤分类更新后，将 CDKN2A/B 的纯合缺失或                        于在转移灶中新生血管并定植存活。⑤CDK4 扩
              TERT 启动子区的突变纳入Ⅲ级脑膜瘤的诊断标                           增：CDK4 基因编码的蛋白对细胞周期的进展很重
              准，基因异常在肿瘤中的驱动作用越来越受到重                             要，在许多恶性肿瘤中都发现其异常扩增。此基因
              视。本病例的测序结果也显示多个基因异常，这些                            在乳腺癌中研究得比较透彻，为此已开发出靶向
              异常的基因在脑膜瘤的进展、复发及颅外转移中的                            CDK4/6 的抑制剂帕博西尼。本例患者 CDK4 扩增
              作用值得探讨。                                           还与同时检测到的CDKN2A缺失存在联动关系，一
                  首先对本病例的高通量测序结果进行解读和                           方面 CDKN2A 缺失后，其编码的 p16 表达亦减少甚
              探讨：①CDKN2A/B缺失：CDKN2A是一个经典的抑                      至消失，失去了对 CDK4/6 的抑制作用，另一方面，
              癌基因，在多种恶性肿瘤中缺失，其功能是抑制                             CDK4基因本身也扩增，使细胞周期更加不受抑制，
              CDK4 和 CDK6 并调节 p53 活性以促进细胞周期停                    朝着恶性结局演变。目前看来本例患者靶向CDK4
              滞。CDKN2B 与 CDKN2A 位置相邻，功能类似。有                     的治疗非常有潜力。
              研究对 CDKN2A/B 纯合缺失的脑膜瘤患者进行随                             本病例的测序结果发现脑膜瘤中常见的驱动
              访，发现其纯合缺失与脑膜瘤术后的早期复发和预                            基因如 NF2、SMO、AKT1、TRAF7 及 KLF4 等均未检
                         ［4］
              后密切相关 。在其他恶性肿瘤如黑色素瘤、胃癌                            测到异常，提示本例脑膜瘤的异常基因有其独特之
              以及肺癌的研究中，CDKN2A/B 缺失均被报道与肿                        处。本病例所测得的异常基因基本与细胞周期及
              瘤转移密切相关。其中，黑色素瘤转移的研究显                             细胞增殖密切相关，且这些基因的信号通路间存在
              示，CDKN2A 的双等位基因丢失可通过 BRN2 激活                      交叉，互相促进。这一系列基因的异常可能对最终
              启动黑色素瘤侵袭，促进黑色素细胞的运动和迁移                            发生颅外转移起推动作用。
                                         ［5］
              能力，最终使其发生远处转移 。本例患者亦检测                                 脑膜瘤发生颅外转移可能与既往开颅手术、肿瘤
              出 CDKN2A/B 的缺失，且在术后 1 年之内便发生了                     侵犯静脉窦、多次复发手术、组织学恶性相关                     ［3，8-9］ 。
              双肺的多处转移灶，可能存在类似的促转移机制。                            其转移机制可以用血行转移进行初步解释，特别是
              ②PTEN 缺失：PTEN 基因也是一种抑癌基因，其编                       侵犯静脉窦的肿瘤，脱落的肿瘤细胞经颈内静脉系
              码的肿瘤抑制因子对于调节细胞生长、增殖、凋亡                            统汇入上腔静脉后入右心房，随后进入肺循环，容
              和侵袭等起到重要作用，在 PI3K⁃AKT⁃mTOR 信号                     易在肺循环的毛细血管网中定植成瘤，这也与既往
              通路中发挥负向调节作用。PTEN 的磷酸化具有恢                          文献报道的结果一致：最常见的颅外转移部位为
              复或增强 PTEN 活性的潜力，从而抑制癌细胞增殖                         肺。然而在临床上，侵犯静脉窦的脑膜瘤并不少
              和对化疗药物的耐药性 。因此，此基因可以作为                            见，但手术后出现颅外转移的患者却非常罕见，可
                                   ［6］
              一个潜在的治疗靶点。③MDM2 扩增：MDM2 基因                        能不能用简单的血行转移来解释，猜想某些基因异
              编码的产物可介导 p53 的降解，调节细胞凋亡和细                         常在肿瘤转移的过程中也起到了推动作用，最终共
              胞周期。MDM2 异常扩增后，细胞正常的凋亡过程                          同造成了颅外转移。
              受到影响，在肺癌、结肠癌和脂肪肉瘤等恶性肿瘤                                 发生颅外转移的脑膜瘤并不一定引起明显的
              中已经检测到MDM2扩增。MDM2扩增和过表达能                          临床症状。一项对于164例发生远处转移的脑膜瘤
              诱导恶性肿瘤对放化疗及免疫治疗产生抵抗，靶向                            的回顾性分析显示：只有约一半的转移性脑膜瘤有
                                                    ［7］
              MDM2是治疗晚期恶性肿瘤的潜在新策略 。本例                           临床症状 。此外，多数脑膜瘤患者术后复查时只
                                                                         ［3］
              患者肺转移灶的放疗抵抗可能与 MDM2 扩增密切                          关注头颅的影像学检查，全身检查常常被忽略，转
              相关，靶向 MDM2 的治疗可能有助于放疗的增敏。                         移灶通常是意外发现的。所以，转移性脑膜瘤的实
              ④FGFR1扩增：FGFR1基因编码的蛋白质是成纤维                        际发生率可能被低估。肺转移性脑膜瘤（metastatic
              细胞生长因子受体家族的一员，涉及细胞增殖、迁                            pulmonary meningioma，MPM）需要与肺原发性脑膜
              移及分化等细胞通路的调节。FGFR1 基因的扩增                          瘤（primary pulmonary meningioma，PPM）相鉴别，后
              可导致其下游效应器通过 MAPK 或 PI3K⁃mTOR 信                    者免疫组化检测结果符合脑膜瘤，而颅内无脑膜
              号转导通路来提高肿瘤的增殖、存活、血管生成及                            瘤病灶，肺上常表现为孤立的实性结节，生长缓
              转移。在乳腺癌、肺癌和前列腺癌中，FGFR1 的扩                         慢，预后较好。由于 PPM 与 MPM 均为罕见病例，
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