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第43卷第4期 晏 芾，滕 悦，俞心念，等. 安罗替尼联合PD⁃1抑制剂二线治疗老年晚期肺腺癌患者的疗效
2023年4月 及对T淋巴细胞亚群的影响［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（04）：550⁃554 ·553 ·

表3 治疗前后外周血淋巴细胞亚群比较
Table 3 Comparison of peripheral blood lymphocyte subsets before and after treatment （x ± s）

T淋巴细胞亚群 治疗前 治疗2周期后 t值 P值
CD3（%） 67.88 ± 3.96 75.80 ± 2.34 06.032 < 0.01
+
CD4（%） 42.18 ± 2.27 49.80 ± 2.30 05.647 < 0.01
+
CD8（%） 24.28 ± 1.99 18.53 ± 1.79 -5.642 < 0.01
+
+
CD4 /CD8 + 01.74 ± 0.11 02.71 ± 0.33 06.039 < 0.01
过组合药物种类或布局用药时序，从而提高免疫治 加，产生协同作用。
疗的疗效是近期研究的热点。 免疫功能状态是肿瘤发生、进展的直接影响因
实体瘤免疫治疗的局限性在于肿瘤微环境中 素之一。T 淋巴细胞是 PD⁃1 单抗疗效评估的潜在
多种免疫抑制成分的激活 。前期研究显示，血管 预测生物标志物。外周血T淋巴细胞亚群相较于组
［9］
内 皮 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor， 织，具有易于获得的优势，在评估肿瘤患者预后、指
VEGF）⁃VEGFR 信号通路过度激活可通过抑制细 导临床用药方面具有重要意义。CD3 T 淋巴细胞
+
胞间黏附分子⁃1和血管细胞黏附分子⁃1表达上调， 涉及T细胞信号传输。CD4 T淋巴细胞可识别抗原
+
直接抑制免疫细胞向肿瘤的转运，参与肿瘤免疫抑 信号，CD8 T淋巴细胞是一种抑制性T细胞，有杀伤
+
制 ［10］ 。此外，VEGF 还可通过增强免疫抑制细胞因 细胞的作用。CD4 /CD8 水平可以反映机体细胞免
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+
+
子如白细胞介素⁃10、转化生长因子⁃β，增强 CD8 T 疫功能的水平 ［18-19］ 。本研究结果表明，与治疗前相
淋巴细胞中抑制性检查点如 PD⁃1、细胞毒性 T 淋 比较，治疗2周期后CD3 、CD4 、CD4 /CD8 水平显著
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巴细胞相关蛋白 4 的表达、增加骨髓来源的抑制 提高，CD8 细胞水平显著降低，说明入组患者经治
+
性细胞和调节性 T 细胞表达等多途径，改变肿瘤 疗后细胞免疫水平有所改善，患者免疫调节能力增
微环境 ［11］ 。因此促肿瘤微环境正常化的抗血管生 强。进一步说明通过本治疗方案，患者的生活质量
成药物有可能提高免疫治疗效果。抗VEGFR2药物 得到了改善。
与 PD⁃1 单抗联合治疗可促进肿瘤血管正常化并诱 本研究中，PD⁃l 单抗联合安罗替尼治疗最常见
导产生高内皮微静脉，进一步通过激活淋巴毒素β 的毒性反应为 1~2 级，少有患者因不良事件而停止
受体信号转导促进淋巴细胞浸润和活化 ［12］ 。动物 治疗。3~4 级不良事件为皮疹、高血压与口腔溃
实验进一步证实，在荷瘤小鼠中应用抗VEGFR抗体 疡。大多数不良事件不影响治疗或可以通过激素
可降低 CD8 T 淋巴细胞中 PD⁃1 的表达 ［13］ 。在肺癌 冲击治疗解决。因此在老年患者人群中，本方案安
+
小鼠模型中，安罗替尼被证明可促进自然杀伤细 全性和耐受性良好。
胞、M1 样肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞的浸润， 本研究的局限为样本量较小，后续本研究团队
参与肿瘤免疫微环境的调节 ［14］ 。这些前期研究结 将开展更大规模、多中心的临床研究，进一步确定
果为抗血管生成治疗联合 PD⁃1 单抗治疗晚期 用药最佳剂量和时间，并探索预测性生物标志物，
NSCLC提供了充分的数据支持。 以期筛选本方案的优势人群。
在大型临床研究 KEYNOTE⁃001 中，二线单独 综上，安罗替尼联合PD⁃1单抗在老年肺腺癌患

使用帕博利珠单抗的ORR为19.0%，中位PFS为3.7 者的二线治疗中，可提高近期疗效，延长无进展生
个月 ［15］ 。本研使用 PD⁃1 单抗联合安罗替尼二线治 存期，并且有助于恢复患者免疫功能，改善生活质
疗无驱动基因突变的老年晚期肺腺癌患者。结果 量，在临床中具有良好的运用前景，值得进一步研

显示 ORR 为 28.1%，DCR 为 87.5%，中位 PFS 为 6.2 究。
个月，优于二线PD⁃1单药的疗效。其机制可能是安 ［参考文献］
罗替尼改变了肿瘤免疫微环境。研究显示，安罗替
［1］ GANTI A K，KLEIN A B，COTARLA I，et al. Update of
尼可抑制血管内皮细胞PD⁃L1表达，从而突破“免疫
incidence，prevalence，survival，and initial treatment in
耐受屏障”，促进 CD8 T 细胞浸润，提高 CD8 /叉盒
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patients with non⁃small cell lung cancer in the US［J］. JA⁃
蛋白3（fork⁃head box protein 3，FoxP3）T淋巴细胞比 MA Oncol，2021，7（12）：1824-1832
+
例，改变肿瘤微环境 ［16］ 。同时，PD⁃1 单抗可促进血 ［2］ BRAHMER J，RECKAMP K L，BAAS P，et al. Nivolum⁃
管正常化 ［17］ ，从而导致这两种药物的优势相互叠 ab versus docetaxel in advanced squamous⁃cell non⁃small⁃