Page 20 - 南京医科大学学报自然科学版
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第43卷第6期
·762 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年6月
DSS造模小鼠肠道组织中NET水平明显增高。以上 通过HCQ靶向调控中性粒细胞释放NET的功能，为
提示 NET 参与了 UC 的发病过程，抑制 NET 形成可 IBD的治疗提供新方法。
能成为IBD治疗的新靶点。 本研究仍存在一定的局限性，未能在体外实验
目前 NET 形成的机制尚不清楚。主流观点认 中深入探究 HCQ 在中性粒细胞中作用的靶点及
为，ROS与NET形成密不可分 ［13，21］ 。NADPH氧化酶 MEK/ERK 通路的上游受体。本研究也未能在结肠
产生的 ROS 刺激 MPO，随后 MPO 触发 NE 的激活和 炎小鼠模型中证实抑制 NET 形成可以直接改善小
易位。NE 由嗜天青颗粒到达细胞核，在细胞核内 鼠结肠炎表现，后续将通过实验进一步证实。
NE水解组蛋白破坏染色质的组装，并随着解聚的染 ［参考文献］
色质一同释放形成纤维网状结构 ［22］ 。研究 ROS 相
［1］ HODSON R. Inflammatory bowel disease［J］. Nature，
关信号通路，发现 MEK/ERK、PI3K/Akt、IL⁃1 受体相 2016，540（7634）：S97
关 激 酶（interleukin ⁃ 1 receptor associated kinases， ［2］ PARK S H. Update on the epidemiology of inflammatory
IRAK）、PKC 等信号途径参与了 ROS 释放，影响了 bowel disease in Asia：where are we now?［J］. Intest Res，
NET的形成 ［23-25］ 。 2022，20（2）：159-164
HCQ临床已应用于系统性红斑狼疮、类风湿性 ［3］ SHIVNARAYAN D，GOPAT M. miRNA effects on gut ho⁃
关节炎等自身免疫疾病治疗。其药理作用包括抑 meostasis：therapeutic implications for inflammatory bow⁃
el disease［J］. Trends Immunol，2022，43（11）：917-931
制溶酶体活性及自噬、阻断内质网中Ca 释放、阻止
2+
［4］ ADOLPH T E，ZHANG J W. Diet fuelling inflammatory
活性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NAPDH⁃
bowel diseases：preclinical and clinical concepts［J］. Gut，
oxidase 2，NOX2）组装减少 ROS 释放 ［26-27］ 。HCQ 通 2022，71（12）：2574-2586
过抑制 Toll 样受体 4 激活，减少巨噬细胞产生炎性 ［5］ EVA R，DIRK H. Intestinal epithelial cell metabolism at
［28］
细胞因子和ROS 。另有研究发现，在肝脏缺血再 the interface of microbial dysbiosis and tissue injury［J］.
灌注小鼠模型中，HCQ通过阻断Toll样受体9，抑制 Mucosal Immunol，2022，15（4）：595-604
NET形成，并减少炎症因子TNF⁃α、IL⁃1β释放 ［18］ 。因 ［6］ NEURATH M F. Targeting immune cell circuits and traf⁃
ficking in inflammatory bowel disease［J］. Nat Immunol，
此推测HCQ可以调整肠道免疫功能紊乱状态，进而
2019，20（8）：970-979
减轻肠道炎症。
［7］ CHRISOPHER M，ROCIO S. An international consensus
本研究发现，HCQ 可减轻DSS诱导的结肠炎模
to standardize integration of histopathology in ulcerative
型鼠肠道炎症，并可减少DSS模型鼠肠道NET 的形 colitis clinical trials［J］. Gastroenterology，2021，160（7）：
成。在用 LPS 刺激中性粒细胞模拟炎症中，加入 2291-2302
HCQ 可减少 NET 形成。提示 HCQ 减低肠道炎症可 ［8］ GE S Q，ZHU X Y，XU Q Y，et al. Neutrophils in ANCA⁃
能与抑制NET形成有关。 associated vasculitis：mechanisms and implications for
进一步对HCQ减少NET的机制开展研究，发现 management［J］. Front Pharmacol，2022，13：957660
HCQ 可抑制 MEK/ERK 信号通路激活，减少 ROS 释 ［9］ O’NEIL L J，KAPLAN M J，CARMONA⁃RIVERA C. The
role of neutrophils and neutrophil extracellular traps in
放，与既往研究结果一致 ［29］ 。在HCQ处理后的中性
vascular damage in systemic lupus erythematosus［J］. J
粒细胞中加入 MEK 特异性激活剂 C16⁃PAF，发现
Clin Med，2019，8（9）：1325
MEK/ERK 通路被激活，ROS 释放增加，NET 形成较
［10］ PAPAYANNOPOULOS V. Neutrophil extracellular traps
HCQ 处理组显著增加，提示 HCQ 通过 MEK/ERK/ in immunity and disease［J］. Nat Rev Immunol，2018，18
ROS途径减少NET形成。 （2）：134-147
既往对 HCQ 的免疫及抗炎作用研究主要集中 ［11］ DINALLO V，MARAFINI I，DI FUSCO D，et al. Neutro⁃
在巨噬细胞、树突状细胞及淋巴细胞，对中性粒细 phil extracellular traps sustain inflammatory signals in ul⁃
胞的研究较少。本研究通过DSS结肠炎模型鼠及细 cerative colitis［J］. J Crohns Colitis，2019，13（6）：772-
784
胞LPS炎症模型证实了HCQ可减轻结肠炎症，并抑
［12］ BOONE B A，ORLICHENKO L，SCHAPIRO N E，et al.
制 NET 的形成。细胞实验证实 HCQ 可通过抑制 The receptor for advanced glycation end products（RAGE）
ROS 减少 NET 形成，该作用可能与 HCQ 抑制 MEK/
enhances autophagy and neutrophil extracellular traps in
ERK通路磷酸化有关。基于以上实验结果，HCQ调 pancreatic cancer［J］. Cancer Gene Ther，2015，22（6）：
节免疫细胞、抗炎的作用被进一步证实，未来有望 326-334
