Page 127 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第7期 肖心儒，施宇佳，张 倩. 慢性阻塞性肺疾病生物学标志物的研究进展［J］.
2023年7月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（07）：1011-1016，1021 ·1013 ·

CRP、SAA↑

上皮细胞、 ROS↑
巨噬细胞等 IL⁃6、TNF⁃α↑ 中性粒细胞 放大炎症
MMP⁃9↑
Ⅱ型肺泡 SP⁃D
上皮细胞 TIMP⁃1 降解ECM
香烟、烟雾
等有害气体 ROS↑ NF⁃κB↑
AGEs↑ RAGE CC⁃16 Clara细胞

Ⅱ型肺泡 sRAGE ROS↑
上皮细胞
AGEs：晚期糖基化终产物（advanced glycation end products）；RAGE：晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products）；
ROS：活性氧自由基（reactive oxygen species）；NF⁃κB：核因子κB（nuclear factor kappa⁃B）；SP⁃D：肺泡表面活性蛋白 D（surfactant protein D）；CC⁃
16：Clara细胞分泌蛋白16（Clara cell secretory protein 16）；MMP⁃9：基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9）；TIMP⁃1：组织基质金属蛋白酶
抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1）。
图1 COPD生物学标志物相互作用机制
Figure 1 Mechanisms of interaction between COPD biomarkers

重要意义。 远低于GOLDⅠ~Ⅱ级COPD患者 ［18］ 。血清中CC⁃16
2.1 肺泡表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP⁃D） 水平低也与肺功能下降有关，CC⁃16 的表达与气流
SP⁃D是集蛋白家族的成员，主要由Ⅱ型肺泡上 受限的严重程度成反比。此外，支气管上皮细胞在
皮细胞分泌。SP⁃D 在肺固有免疫防御中起重要作 香烟烟雾提取物的刺激下，CC⁃16 相关的 mRNA 和
用，它是一种模式识别受体，与多种呼吸道病原体 蛋白表达均减少，提示血清 CC⁃16 水平可以作为早
结合，增强其清除能力。它还参与调节过敏反应、 期预测吸烟者肺功能下降的敏感指标 ［19］ 。急性肺
氧化应激和肺部炎症。与健康对照组相比，COPD 损伤可导致血清 CC⁃16 的短暂升高，而慢性肺损伤
患者中SP⁃D水平升高，且与肺功能呈负相关 ［15］ 。慢 （如 COPD）引起的气道上皮损伤却导致 CC⁃16 持续
性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）报道Ⅲ~Ⅳ级 下降，这提示 CC⁃16 可能是 COPD 的一种潜在生物
COPD 患者血清 SP⁃D 水平明显增高，且与急性加重 学标志物。但是 CC⁃16 水平和 COPD 风险、死亡率
呈正相关，提示血清SP⁃D水平可用于预测COPD急 之间的相关性不强，表明 CC⁃16 总体上与肺部炎症
性加重，反映病情的严重程度。有研究发现，与哮 有关，但与 COPD 发病机制无明确相关，这使 CC⁃16
喘患者相比，COPD患者循环中SP⁃D水平升高，提示 作为COPD的生物学标志物存在局限。
SP⁃D 可用于区分哮喘和 COPD ［16］ 。然而，这项研究
3 氧化应激相关标志物
并没有排除吸烟的影响。吸烟是全身 SP⁃D 水平的
影响因素之一，血清 SP⁃D 与吸烟者肺功能降低之 氧化应激是 COPD 发生发展的重要机制，正常
间存在相关性，SP⁃D可作为吸烟所致肺损伤的标志 人体内氧化⁃抗氧化系统处于动态平衡状态，香烟烟
物 ［17］ ，因此当其作为鉴别哮喘和COPD的标志物时， 雾和空气污染等外源性氧化剂和肺内源性产生活
应排除吸烟所致干扰。 性氧（reactive oxygen species，ROS）导致 COPD 患者
2.2 Clara细胞分泌蛋白16（Clara cell secretory protein 肺内氧化应激增加。氧化应激不仅促进黏液高分
16，CC⁃16） 泌、炎症因子激活和血浆渗出，还可以导致细胞功
CC⁃16 是一种主要由 Clara 细胞分泌的肺特异 能障碍，引起蛋白酶⁃抗蛋白酶失衡 。
［20］
性分泌蛋白，通过抑制肺NF⁃κB炎症通路活化来抵 3.1 丙二醛（malondialdehyde，MDA）
御香烟烟雾诱导的气道及肺部损伤，具有抗炎、调 MDA是一种反应性双醛，是多不饱和脂肪酸过
节免疫和抗氧化作用。它在肺和气管的表达水平 氧化的产物，可以与蛋白质、磷脂和核酸的游离氨
远高于其他组织和器官，肺血管完整性的破坏可引 基反应，导致免疫系统结构改变以及炎症级联反
起CC⁃16水平变化。该蛋白水平与疾病的严重程度 应。MDA 是脂质过氧化最常用的生物学标志物之
有关，GOLDⅢ~Ⅳ级 COPD 患者的气道 CC⁃16 表达 一，血浆MDA水平与诱导痰中类似生物学标志物水