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第43卷第7期
·1014 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年7月
平呈正相关 ［21］ 。一项meta分析显示，与健康对照组 塑、胚胎发育、细胞生长和死亡的调节以及伤口愈
相比，CODP 患者外周血中 MDA 浓度明显升高 ［22］ 。 合等生理过程中起重要作用。ECM 降解是肺气肿
与稳定期 COPD 患者相比，急性加重期患者的血清 形成的重要环节，而 MMP 通过降解 ECM 和基底膜
MDA水平升高，这表明MDA可以作为COPD急性加 在 CODP 的发生发展中起重要作用。MMP 的活性
重的标志物。然而，吸烟会影响气道中 MDA 水平， 主要受到 TIMP 和α2⁃巨球蛋白的抑制，在转录水平
且目前大部分研究只对患者进行短期的随访，MDA 上也受到 ECM 组分的调控。MMP 作用底物广泛，
水平的暂时变化可能不能实时反映患者的肺部状 在 COPD 患者的血液、痰液、支气管肺泡灌洗液、肺
况，因此，需要排除相关干扰去进一步证实。 活检组织中的表达均增高，且检测方便快捷，提示
3.2 抗氧化酶 它可能作为COPD的生物学标志物。MMP⁃9是肺泡
抗 氧 化 酶 如 超 氧 化 物 歧 化 酶（superoxide 组织的主要蛋白酶，由巨噬细胞和中性粒细胞产
dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）或谷胱 生，具有凝胶溶解、弹性溶解和胶原溶解活性，因此
甘肽（glutathione，GSH），可抵御肺部内源性多种 在众多MMP中受到广泛关注。血浆MMP⁃9浓度升
ROS 和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的有 高可以预测 COPD 急性加重的风险，而且 MMP⁃9 水
害后果。在这些酶中，GSH被认为是人体气道分泌 平升高在当前吸烟者中的发生频率更高，与肺功
物的主要抗氧化剂，它在保持气道上皮细胞完整 能、吸烟史或存在合并症无关 ［26］ 。Uysal 等 ［27］ 认为，
性、抵御肺部损伤与炎症等方面起到重要作用， MMP⁃9 浓度和 MMP⁃9/TIMP⁃1 比值是 COPD 患者肺
GSH/GSSG 的比例可作为细胞内氧化应激的标志。 气肿的最佳预测指标，他们根据症状的严重程度和
Beeh 等 ［23］ 的研究表明，中重度 COPD 患者的痰中总 加重风险对 COPD 患者进行了分类，发现血浆中
GSH和氧化GSH均增加，并且氧化GSH水平与痰中 MMP⁃9水平升高与疾病的严重程度相关，且肺气肿
性粒细胞呈正相关。而Zeng等 ［21］ 研究发现，与健康 患者MMP⁃9浓度最高。Gilowska等 ［28］ 的研究也证明
吸烟者和非吸烟者相比，稳定期 COPD 患者痰中的 了这点，他们认为 MMP⁃9、MMP⁃9/TIMP⁃1 可能与疾
SOD、GSH 和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione per⁃ 病相关的肺环境有关，但与MMP⁃9基因的遗传特征
oxidase，GPX）水平较低，并且这些酶水平在急性加 无关。MMP⁃9 在 COPD 发展中起重要作用，因此通
重期进一步降低。更有 Turgut 等 ［24］ 检测了 11 例 过检测 MMP⁃9 水平可以估计损伤或疾病的严重程
COPD 加重期和 10 例稳定期诱导痰中的总 GSH，发 度，也可以初步预测治疗的效果。
现加重期无明显升高。因此，关于抗氧化标志物的 4.2 抗蛋白酶标志物
研究具有争议，而且目前研究较少，在不同生物样 抗蛋白酶可与活性MMP结合并使其失活，是金
本中得到的结果并不一致，这可能与样本量太小有 属蛋白酶网络的内源拮抗剂。TIMP⁃1 是首次发现
关，需要开展更多的研究来证实。 的天然胶原酶抑制剂，在TIMP 家族中活性最强，它
在参与细胞生长、细胞增殖与凋亡、血管生成、伤口
4 蛋白酶/抗蛋白酶失衡相关标志物
愈合、纤维化等方面发挥重要作用。研究表明，
蛋白酶可以消化弹性蛋白以及肺泡壁上的其 MMP⁃9 和 TIMP⁃1 比值的失衡可能参与 COPD 的发
他结构，其活性增强可加速肺组织结构破坏，加快 病机制 ［29］ 。健康非吸烟者比COPD和健康吸烟者有
肺泡及上皮细胞损伤的反复修复进程，同时还可放 更高的TIMP⁃1表达，且气道高反应的吸烟者呈现高
大炎症反应，是导致肺气肿的重要原因 ［25］ 。抗蛋白 水平的MMP⁃9/TIMP1，表明MMP⁃9/TIMP1可以作为
酶具有对抗蛋白酶的作用，主要有α1⁃抗胰蛋白酶 一种新的识别易患 COPD 的吸烟者的预测指标 ［30］ 。
（α1⁃antitrypsin，AAT）、组织基质金属蛋白酶抑制剂 MMP⁃9 和 TIMP⁃1 的表达平衡随 COPD 的进展而变
（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）以及分泌 化，两者的联合表达变化较单一的 MMP 或 TIMP 的
性白细胞蛋白酶抑制剂（secretory leukocyte protease 变化意义更大。
inhibitor，SLPI）。 蛋 白 酶/抗 蛋 白 酶 失 衡 是 造 成
5 表观遗传学相关标志物
COPD气道重塑及气流不可逆受限的重要原因。
4.1 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP） 非编码 RNA（non⁃coding RNA，ncRNA）包括微
MMP 是一组功能相同、结构高度同源、依赖锌 小 RNA（microRNA，miRNA）、环 形 RNA（circular
离子的内肽酶，它在形态发生、血管生成、组织重 RNA，circRNA）和长链非编码 RNA（long non⁃coding
