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第43卷第7期                    汪 涛，周志佳，孙学华. 睡眠障碍与非酒精性脂肪性肝病［J］.
                  2023年7月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（07）：1022-1026                      ·1023 ·


                分了解睡眠障碍对 NAFLD 患者的影响，并给予                          这些细胞因子增加脂肪细胞脂肪分解产生游离脂
                NAFLD患者正确的睡眠建议，不仅可为临床医生治                          肪酸，而肝脏游离脂肪酸增加导致胰岛素抵抗和氧
                疗NAFLD等代谢性疾病开辟新思路和诊疗途径，同                          化应激，从而进一步加重 NAFLD。由此，发现睡眠
                时也将使NAFLD患者最大化受益。                                 障碍与促炎细胞因子存在联系，这也为临床医生诊
                                                                  疗炎症性疾病提供了新思路。然而，上述实验均属
                1 睡眠障碍与NAFLD机制相关
                                                                  于小样本研究，因此，需多中心、大样本的大型临床
                    研究表明睡眠障碍与 NAFLD 之间存在双向关                       队列研究和实验设计来进一步明确睡眠因素是否
                系，其相关机制可能与胰岛素抵抗、肥胖、肠道微生                           是炎症性疾病的危险因素及其生物学机制。
                物和炎症相关。
                                                                  2 常见睡眠障碍类型与NAFLD
                1.1  睡眠障碍与胰岛素抵抗
                    研究表明睡眠障碍一方面减少大脑对葡萄糖                               睡眠障碍包括失眠、睡眠相关呼吸障碍、昼夜
                消耗 ，另一方面激活交感神经系统，导致交感⁃迷                           节律障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍和其他睡
                    ［7］
                走神经失调，从而抑制胰腺β细胞分泌胰岛素 ；同                           眠障碍等。众多研究表明 NAFLD 患者中最常见的
                                                         ［8］
                时，睡眠障碍导致血液中皮质醇升高，引起胰岛素                            睡眠障碍依次为阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive
                抵抗及糖脂代谢紊乱 ，而皮质醇的升高也可能促                            sleep apnea，OSA）、失眠和不宁腿综合征         ［20-21］ 。
                                   ［9］
                进脂肪组织的异位沉积，并加强游离脂肪酸向肝脏                            2.1  OSA
                                          ［10］
                的过度输送，从而加重NAFLD              。                         OSA 是与 NAFLD 关系最为密切的睡眠障碍
                1.2  睡眠障碍与肥胖                                      类型。OSA 是以睡眠期间上气道塌陷导致以慢性
                    研究表明睡眠质量差和睡眠时间短与肥胖相                           间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）和打
                关，从而加重 NAFLD。Benedict 等       ［11］ 研究发现睡眠         鼾为特征的代谢相关性疾病              ［22］ 。流行病学研究显
                障碍导致的肥胖可能与前扣带皮层激活有关。前                             示男性OSA患病率为10%~17%，女性为3%~9%                 ［23］ ，
                扣带皮层通过中轴皮层传递多巴胺，从而调节前扣                            而在NAFLD中发病率为64%~87%            ［24］ 。Chen等 ［25］ 发
                带皮层回纹状体的谷氨酸含量，而纹状体在调节饥                            现NAFLD在轻度OSA患者中患病率为20.4%，而在
                饿方面作用突出，从而增加进食量。另外，睡眠障                            重度 OSA 患者中高达 52.1%。这表明 NAFLD 与
                碍通过增加胃泌素和下调瘦素水平，促进食欲，导                            OSA相互影响，研究表明CIH是连接OSA和NAFLD
                致过量的能量摄入和脂肪异位沉积，从而增加患                             的重要因素。这可能是因为CIH通过上调缺氧诱导
                NAFLD的风险    ［12-13］ 。                             因子⁃1和参与脂肪生成的下游基因的表达，从而加
                1.3  睡眠障碍与肠道微生物                                   剧肝脏氧化应激、活性氧产生和促炎因子释放，从
                    近期研究表明在长期昼夜颠倒的小鼠和时差                           而加重 NAFLD 并进展为 NASH。同时，CIH 与血脂
                紊乱的人群中，肠道微生物如放线菌减少 50%，拟                          异常、肝脂肪变性和胰岛素抵抗相关                 ［26］ 。持续气道
                                               ［14］
                杆菌减少20%以及厚壁菌增加50%                。而肠道微生           正压（continuous positive airway pressure，CPAP）是临
                物失衡不仅通过“肠-脑轴”影响睡眠、情绪和认知                           床上治疗OSA的金标准。Chen等             ［27］ 发现，肝脏脂肪
                功能，同时扰乱碳水化合物和脂质代谢，影响肝脏                            变性和血清转氨酶与OSA严重程度呈正比，并且在
                促炎与抗炎之间的平衡，从而加重NAFLD及发展到                          CPAP 治疗 3 个月后 ALT 和 AST 水平显著降低。尽
                     ［15］           ［16］
                NASH   。而Jackson等      发现通过改善肠道微生物                管众多研究发现 CPAP 可改善肝功能和血脂水平，
                分布可延长睡眠时间并改善睡眠质量。然而也有                             但有研究表明CPAP治疗可能无法改善肝脂肪变性
                研究发现短期睡眠障碍不会导致大鼠和人类主要                             和肝纤维化     ［28-29］ ，然而这些结果都基于小样本实验，
                微生物种群的改变         ［17］ ，这表明睡眠障碍引起的肠道               且 CPAP 治疗时间不超过 1 年。Shpirer 等         ［30］ 发现为
                微生物失衡可能受长期睡眠质量的影响。                                期2~3年的CPAP治疗改善了NAFLD患者肝脂肪变
                1.4  睡眠障碍与炎症                                      性。鉴于 OSA 参与 NAFLD 多种发病机制，临床对
                    肝脏持续的炎症反应是各种肝脏疾病中肝损                           于 OSA 患者，即使 BMI 处于正常范围，也应进行腹
                伤和纤维化的关键触发因素。其中，参与NAFLD发                          部B超并进行相关肝功能和血脂检查，做到早发现、
                病机制的至关重要的促炎因子如白细胞介素⁃6和肿                           早诊断和早治疗；同时，对于无症状 NAFLD 患者也
                瘤坏死因子⁃α已被证明与睡眠障碍密切相关                     ［18-19］ 。  应进行OSA 筛查；对于轻度NAFLD 合并OSA 患者，
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