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第43卷第7期
               ·1028 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年7月


              性卒中的主要方法是静脉溶栓和血管内取栓，以                             可以通过调节 NF⁃κB、PI3K/Akt 和 Wnt/β⁃Catenin 等
                                                                                                        ［6］
              恢复缺血区的脑血流，抢救缺血半暗带中的受损神                            多种信号通路，从而减缓肿瘤的生长和转移 。此
              经元 。                                              外，OA 的神经保护作用也有助于治疗帕金森等神
                  ［4］
                  然而，上述治疗具有严格的时间窗限制，静脉                          经退行性疾病       ［7-8］ 。
              注射阿替普酶溶栓需要在发病后4.5 h内给药，血管
                                                                2 OA抗缺血性卒中诱导的线粒体损伤和氧化应激
              内取栓需要在发病后24 h内进行，以降低梗死后出
              血转化的风险，因此，不少患者因错过治疗时间窗                                 缺血缺氧损伤可直接影响神经元线粒体 ATP
              导致疾病预后不佳。缺血性损伤可导致缺血核心                             合成，线粒体能量代谢障碍又会导致细胞的离子转
              区神经元的不可逆损伤或死亡，而缺血周围半                              运功能障碍，引起钙离子内流增多，钙离子内流进
              暗带中的神经元可通过有效的脑保护治疗得到                              一步刺激线粒体通透性转变孔道（mPTP）开放，加剧
              挽救。缺血性卒中的发展涉及多种机制，如兴                              线粒体损伤并导致过量 ROS 产生和细胞质钙离子
              奋性毒性、线粒体功能障碍、氧化应激、炎症、自噬                           浓度增高。与此同时，过量的 ROS 通过诱导 mPTP
              和 BBB 损伤。神经元在缺血几分钟内就可以发生                          开放和脂质过氧化等加重线粒体损伤，最终导致细

              线粒体功能障碍，进而引起三磷酸腺苷（adenosine⁃                      胞死亡。因此，线粒体功能障碍和氧化应激损伤关
              triphosphate，ATP）耗竭和细胞内Ca 超载，导致持续                 系密切，二者共同参与了缺血性卒中神经元死亡的
                                             2+
              性膜去极化和兴奋性递质谷氨酸释放。细胞内钙                             病理过程    ［9-10］ 。
              浓度增加又会引起活性氧（reactive oxygen species，                   研究发现，OA 预处理能显著减少过氧化氢诱
              ROS）的过量产生，引发受损神经元死亡，并激活炎                          导的原代皮质神经元细胞内钙离子浓度升高和细
              症反应和导致 BBB 通透性增加。这些病理学改变                          胞死亡    ［11］ 。另一项研究也表明，OA 预处理能够逆
              中可能存在缺血性卒中的潜在治疗靶点。                                转过氧化氢诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞
                  齐墩果酸（oleanolic acid，OA，又名土当归酸）是               （PC12）线粒体膜电位和琥珀酸脱氢酶活性下降                    ［12］ ，
              一种小分子天然产物，已被报道可通过抗氧化和抗                            提示OA对氧化应激损伤下的线粒体功能具有保护
              炎等对多种神经系统疾病发挥保护作用。它可给                             作用，并可以减轻神经元钙超载。
              予缺血级联反应多靶点、多途径的干预，是一种潜                                 OA 除了具有改善线粒体功能障碍的作用外，
              在的缺血性卒中的治疗药物 。本文以 OA 在抗缺                          其化学结构与Nrf2激动剂巴多索隆相类似，因此被
                                        ［5］
              血性卒中的作用机制与靶点为切入点进行综述，为                            认为具有抗氧化作用          ［13］ 。OA 可以减轻过氧化氢诱
              深入研究OA在临床中的应用提供参考。                                导的原代皮层神经元 ROS 的产生              ［11］ ，OA 还可以通
                                                                过增加PC12细胞中与ROS 转运和清除相关的超氧
              1  OA来源、理化特性及药理作用
                                                                化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽含量，抑制脂质
                  OA 是一种具有多种生物活性的五环三萜类小                         氧化终产物丙二醛（MDA）的产生，减轻 PC12 细胞
              分子天然产物，以游离体和配糖体形式存在于多种                            的氧化应激损伤和减少乳酸脱氢酶（LDH）释放                     ［12］ 。
              芳香类植物中，具有潜在的药用价值。OA 具有较                           在皮质⁃纹状体神经元和胶质细胞共培养系统中，富
              高的疏水性和亲油性，往往采用甲醇、乙醇和丙酮                            含 OA（35%）的欧夹竹桃苷三萜类提取物也被证实
              等有机溶剂从植物中进行提取，OA 在不同提取方                           能够促进共培养系统中神经元 Nrf2 的激活及其与
              式下表现出形态各异的晶体样固体结构，熔点为                             抗氧化反应元件（ARE）的结合，与此同时，OA 可以
              306~313 ℃，沸点553~554 ℃（标准大气压下）。                    促进 Nrf2 下游的 ARE 基因谷氨酰半胱氨酸连接酶
                  OA具备抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌和降血糖等多                        （glutamate cysteine ligase catalytic，Gclc）、醌氧化还
              种功能，并被逐步运用于多种疾病的治疗。OA 可                           原酶［NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，Nqo1］、血
              以通过抑制α⁃葡萄糖苷酶等关键酶的活性，改善胰                           红素加氧酶 1（haem oxygenase⁃1，Hmox1）和抗氧化
              岛素抵抗，从而降低血糖。OA 可以抑制微生物代                           蛋白硫氧多辛（sulfiredoxin antioxidant protein，Srx）
              谢，破坏细胞壁和细胞膜，从而达到抑制细菌生长                            的表达。更为重要的是，欧夹竹桃苷三萜类提取物
              的目的，因此对多种细菌、寄生虫和真菌都具有抑                            和相当剂量的OA均能够减轻由氧糖剥夺（OGD）诱
              制作用。OA 可以干扰多种肿瘤细胞的生长和增                            导的 SD 大鼠脑片中皮层神经元损伤和死亡                   ［14］ 。在
              殖，促进肿瘤细胞凋亡和细胞周期的停滞。OA 还                           大脑中动脉阻塞/再灌注（MCAO/R）小鼠模型中，OA
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