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第43卷第7期          张天怡，苏 芃，梁景岩，等. 齐墩果酸对缺血性卒中的神经保护作用及机制研究进展［J］.
                  2023年7月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（07）：1027-1031                      ·1029 ·


                预处理（6 mg/kg，连续3 d，每日1次，腹腔注射）能够                    表达，并促使神经元凋亡；神经元缺血缺氧后还会
                明显减少缺血再灌注损伤 24 h 诱导的皮层梗死区                         诱导TFAP⁃1依赖的细胞代谢异常和凋亡。c⁃Jun作
                ROS 和 MDA 的产生，并缩小梗死体积，改善神经                        为TFAP的一员，在细胞核中广泛表达，被认为参与
                行为学评分和维持 BBB完整性。其抗氧化作用可                           诱导细胞凋亡相关分子的转录水平变化。此外，有
                能与 OA 促进胞质中 Nrf2 进入细胞核并上调下游                       研究也表明 CaMKⅡ能够通过抑制促凋亡蛋白 Bax
                血红素氧合酶1（heme oxygenase⁃1，HO⁃1）有关，HO⁃              的表达，发挥抗凋亡作用           ［19-20］ 。
                1 被认为是人体内最有效的 ARE，广泛用于缺血性                             在一项脑缺血再灌注损伤研究中，对大鼠进行
                卒中神经保护治疗的依达拉奉，即是通过 HO⁃1 途                         OA预处理（25 mg/kg，MCAO/R术前4 d连续给药，每
                径发挥氧自由基清除作用             ［15］ 。在另一项研究中，            日 1 次，腹腔注射）能够上调梗死组织周围 Bcl⁃2 和
                MCAO/R 小鼠术后即刻给予 OA（10 mg/kg）口服处                   下调Bax蛋白表达水平，并抑制细胞凋亡，给予PI3K
                理，能够显著减少缺血再灌注损伤 1 d 和 3 d 时缺                      抑制剂处理则部分抵消了OA的抗凋亡作用和下游
                血核心区 4⁃羟基壬烯酸（4⁃HNE）阳性细胞数目，同                       分子Akt的激活，提示OA可能通过PI3K/Akt信号通
                时缩小梗死体积，提示 OA 可以通过降低缺血再灌                          路抑制缺血性卒中导致的细胞凋亡。虽然研究者
                注损伤后的脂质过氧化水平，减少神经元凋亡和抑                            并未对凋亡细胞类型进行检测和阐述，但较多相关
                制缺血核心区及周围区胶质细胞激活                   ［16］ 。糖原合      研究表明，神经元是缺血性卒中后梗死区周围凋亡
                成酶激酶⁃3β（glycogen synthase kinase⁃3β，GSK⁃3β）       细胞的主要来源        ［21］ 。研究人员通过对传统藏药二
                是调节 HO⁃1 抗氧化作用的关键蛋白，研究表明，                         十味沉香丸进行高效液相色谱和气相色谱法分析，
                OA 可以通过逆转 OGD/R 诱导的 GSK⁃3β去磷酸                     发现 OA 是其中 16 种化学成分之一，可能与其他药
                化和 HO⁃1 表达降低，进而抑制人神经母细胞瘤                          物成分共同发挥抗缺血性卒中神经元凋亡作用，研
                细胞（SH⁃SY5Y）ROS 的产生，并减少 OGD/R 导致                   究发现，含 OA 成分的二十味沉香丸能够显著抑制
                的细胞活 力 受 损 。 此 外 ，在 MCAO/R 大 鼠 模 型                MCAO/R小鼠梗死半球促凋亡蛋白Bax、caspase⁃3和
                中，OA 预处理联合术后处理（10~20 mg/kg，预处                     细胞色素C的表达，提高梗死半球抗凋亡蛋白Bcl⁃2
                理 3 d，术后处理 6 d，每日 1 次，腹腔注射）可通过                    的表达水平。与此同时，研究还发现二十味沉香丸
                激活 GSK⁃3β/HO⁃1信号通路缩小脑组织梗死体积、                      可以部分逆转 MCAO/R 诱导的 CaMKⅡ表达水平下
                                                                                             ［20］
                增加神经元存活数和减少细胞凋亡数目，改善神经                            降和ATF4、c⁃Jun表达水平升高 。
                功能缺损 。                                                细胞焦亡首次发现于被细菌感染的巨噬细胞，
                        ［17］
                                                                  是一种 caspase⁃1 介导的细胞死亡形式，简而言之，
                3  OA 抗缺血性卒中诱导的神经元死亡和促进神
                                                                  pro caspase⁃1在炎性小体中被剪切为活性caspase⁃1
                经再生
                                                                  后，招募 ASC 并被 ASC 激活，分别剪切 pro⁃IL⁃1β
                    缺血性卒中后神经元有多种死亡形式，OA 被                         和 gasdermin D，促进 gasdermin D 在细胞膜打孔和
                证实能够抗缺血性卒中所导致的神经元凋亡和焦                             IL⁃1β的释放   ［22］ 。值得注意的是，虽然有部分研究表
                亡，并在一定程度上促进神经再生。Bcl⁃2是一种抗                         明，在创伤、颞叶癫痫和阿尔茨海默病等疾病模型
                细胞凋亡蛋白，同时也是钙蛋白酶的反应底物。神                            中，神经元细胞内与焦亡相关的分子，如AIM2、ASC
                经元在缺血缺氧条件下，细胞内钙超载导致钙蛋白                            和caspase⁃1等表达升高和激活，且阻断caspase⁃1或
                酶被激活，将Bcl⁃2剪切为活性形式，呈活性形式的                         NLRP1可以减少神经元死亡，然而，神经元中caspase⁃
                Bcl⁃2 与线粒体膜上的 Bax 蛋白相互结合形成二聚                      1 的激活还会导致 IL⁃1β释放和炎症反应，因此，无
                体，从而促进mPTP形成，并导致线粒体内多种促凋                          法判断 caspase⁃1 介导的神经元死亡是否由细胞焦
                亡因子，如细胞色素 C 的释放。细胞色素 C 进入胞                        亡直接导致或与神经炎症共同参与。此外，在缺氧
                质后与凋亡蛋白酶激活因子⁃1（Apaf⁃1）和半胱天冬                       刺激下，体外培养的皮层神经元可能通过caspase⁃1
                酶原（procaspase）⁃9形成凋亡小体，激活下游效应蛋                    剪切 Bcl⁃2 进而增强线粒体膜通透性，激活下游的
                白半胱天冬酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，   凋亡信号通路       ［23-24］ 。对于神经元而言，有待更多的
                caspase）⁃3，进而诱导缺血缺氧后神经元凋亡              ［18］ 。除    实验证明焦亡相关蛋白分子与神经元死亡形态和
                上述经典凋亡途径以外，有研究表明，神经元缺血                            过程的直接关系。尽管如此，在原代海马神经元

                损伤诱导的内质网应激反应，会选择性激活 ATF⁃4                         OGD/R模型中，OA被证实能够通过抑制神经元miR⁃
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