Page 32 - 南京医科大学学报自然科学版
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第43卷第8期
               ·1066 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年8月


              A                                B                                C
                      ［Reactome］Fatty Acid Metabolism  ［WikiPathways］Fatty Acid Biosynthesis  siNC  siZDHHC9
                  0.4                 NES=1.523    0.6                 NES=2.021     ACC                 280 kDa
                 Enrichment Score  0.2  P.adj=0.009  Enrichment Score  0.4  P.adj=0.009  ACLY            132 kDa
                  0.3
                                                                      FDR=0.008
                                      FDR=0.007
                  0.1
                                                                                    FASN
                                                                                                         272 kDa
                 -0.1 0                            0.2 0                        CALNEXIN                 100 kDa
                                                                                D    0.15            siNC
                 Ranked list metric  -2.5 0      Ranked list metric  -2.5 0         蛋白相对表达量  0.10  *  *  *
                                                                                                     siZDHHC9
                                                   5.0
                  5.0
                  2.5
                                                   2.5
                                                                                     0.05
                 -5.0
                                                  -5.0
                     0
                                       30 000
                                20 000
                         10 000
                                                          Rank in Ordered Dataset
                          Rank in Ordered Dataset    0    10 000  20 000  30 000       0  ACC  ACLY  FASN
                 A、B：在TCGA数据集中对ZDHHC9进行GSEA分析；C、D：Western blot检测ZDHHC9敲降后H1703细胞脂肪酸合成关键酶蛋白水平及定
              量分析结果，与siNC组比较，P < 0.05（n=3）。
                                  *
                                          图5 敲降ZDHHC9抑制脂肪酸合成关键酶的表达
                         Figure 5 Knockdown of ZDHHC9 inhibits the expression of key enzymes in fatty acid synthesis
              殖。蛋白质翻译后修饰包括乙酰化、过硫化、甲基                            NSCLC的发生发展中发挥作用。
              化、泛素化和脂质化         ［16］ 。肉豆蔻酰化、异戊烯化和                    代谢重编是肿瘤细胞的特征之一。近年来脂
              棕榈酰化是最常见的脂质修饰               ［17］ 。近年来，研究发         质合成分解、氧化磷酸化及氨基酸代谢异常变化引
              现蛋白棕榈酰化在表皮生长因子受体（epidermal                        起的细胞能量失调成为肿瘤新特征                  ［20］ 。脂肪酸代
              growth factor receptor，EGFR）、RAS基因（ratsarcoma，    谢作为脂质代谢中的重要组成部分，不仅对正常细
              RAS）、细胞程序性死亡⁃配体 1（programmed cell                 胞的生长、发展具有重要意义，而且对肿瘤的发生、
              death 1 ligand 1，PD⁃L1）等多种肿瘤相关信号通路                发展、转移具有重要作用。研究表明，2个棕榈酰基
              中起重要作用，影响肿瘤的发生发展和治疗效                              转移酶 ZDHHC4 和 ZDHHC5 分别在高尔基体和细
              果。越来越多的证据表明 ZDHHC 家族成员影响                          胞质膜上对脂肪酸转位酶（fatty acid translocase，
              肿瘤的发生和发展，如：ZDHHC2 的表达量减少与                         CD36）进行棕榈酰化修饰，从而维持CD36的质膜定
                                                                                           ［21］
              胃腺癌预后不良相关；ZDHHC7 和 ZDHHC22 介导                     位并促进其脂肪酸吸收的活性 。脂肪酸合成已在
                                                                多种肿瘤类型中被报道与肿瘤的增殖和转移相关，如
              的棕榈酰化可激活细胞外信号调节激酶 1/2（extra⁃
              cellularregulatedkinase1/2，ERK1/2）从而促进垂体瘤         肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等               ［22］ 。脂肪酸合成
              细胞增殖    ［10，18］ 。                                 是一个多步骤的过程，脂肪酸合成过程中的关键酶
                  ZDHHC9为棕榈酰基转移酶家族中的一员，已有                       如 FAS、ACC、ACLY 等与肿瘤的发展可能有密切联
                                                                系。肿瘤细胞在面对营养剥夺和缺氧条件时，会上
              报道称ZDHHC9与肿瘤发生进程密切相关，ZDHHC9
              失活导致白血病关键致癌基因 RAS 棕榈酰化减少                          调糖脂代谢相关基因面对应激进而保护细胞免于
              从而抑制白血病发展          ［15］ ；通过特异性突变 ZDHHC9           死亡  ［20，23］ 。本研究结果发现，敲除 ZDHHC9 后脂肪
                                                                酸合成关键酶表达显著下调，提示ZDHHC9可能通
              减弱 PD⁃L1 棕榈酰化，可使乳腺癌细胞对 T 细胞杀
              伤敏感，从而抑制肿瘤生长               ［13］ ；ZDHHC9 介导的       过参与调控脂肪酸合成，引起 NSCLC 细胞代谢重
                                                                编，从而促进其增殖、迁移和侵袭，但具体机制还需
              GLUT1 棕榈酰化促进胶质母细胞瘤糖酵解和肿瘤
                                                                进一步深入研究。
              发生  ［19］ 。但 ZDHHC9 和 NSCLC 的关系鲜有报道。
                                                                     综上所述，本研究发现敲降 ZDHHC9 能抑制
              本研究通过 GEO 数据库发现 ZDHHC9 在 NSCLC 组
                                                                NSCLC 细胞系 H1703 和 A549 的增殖、迁移和侵袭，
              织中表达量显著升高，并且经过GEPIA数据库分析发
                                                                ZDHHC9 可能是通过代谢重编程，改变脂肪酸合成
              现其高表达与患者无病生存率负相关，提示ZDHHC9
                                                                代谢参与NSCLC的发生发展，为探究NSCLC的致病
              可能参与 NSCLC 发生发展。本研究结果显示敲降
                                                                机制和靶向治疗提供了新的理论依据。
              ZDHHC9，可以抑制 NSCLC 细胞的增殖、迁移和侵
              袭，这些结论与之前ZDHHC9在其他肿瘤中起抑制                          ［参考文献］
              肿 瘤 发 生 发 展 的 结 论 相 一 致 ，提 示 ZDHHC9 在             ［1］ BRAY F，FERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al. Global
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