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第43卷第8期         陈建溯，宋雅君，吴胜兰，等. 利多卡因通过激活AMPK/SOCS3信号通路改善阿霉素引起的
                  2023年8月             急性心肌损伤［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（8）：1068-1075                   ·1069 ·


                expression of TF and MMP⁃9 decreased，but p⁃AMPK，SOCS3 and Cx43 levels increased in the heart tissues of the Dox+Lido treated
                mice. Conclusion：Lidocaine can alleviate acute doxorubicin⁃induced cardiac injury through activation of the p⁃AMPK/SOCS 3/Cx43
                signaling pathway and inhibiting the high TF/MMP⁃9 expression.
               ［Key words］ doxorubicin；myocardial injury；lidocaine；AMPK；Cx43；SOCS3
                                                                            ［J Nanjing Med Univ，2023，43（08）：1068⁃1075］






                    阿霉素（doxorubicin，Dox）是一种有效的化疗药                 明，低剂量静脉注射利多卡因对于心脏缺血再灌注
                物，临床广泛用于肿瘤（例如卵巢癌、乳腺癌和胃肠                           损伤具有保护作用         ［10］ 。本次研究通过观察利多卡
                道癌）的治疗，但阿霉素引起的心脏毒性极大地限                            因对于 Dox 引起的心脏毒性和心律失常的保护，探
                制了其在临床治疗中的应用             ［1-2］ 。最严重的阿霉素           究其是否通过激活AMPK、上调SOCS3/Cx43通路从
                相关的心脏毒性是心肌病，其可导致充血性心力衰                            而改善Dox引起的心肌损伤。
                竭。通常认为阿霉素诱导的心脏毒性与氧化应激                                 另一方面，有研究表明，组织因子（tissue factor，
                有关 ，但最近有研究表明氧化应激可能并不是其                            TF）在心血管疾病进程中发挥重要作用，是治疗心
                    ［3］
                        ［4］
                核心机制 ，因此，阿霉素诱导的心脏毒性的确切机                           血管疾病的重要靶标          ［11］ 。我们前期研究结果表明，
                制值得我们进一步探究。                                       在化疗导致的神经病理性疼痛中，TF信号通路介导
                    阿霉素可导致心律失常，包括心脏起搏异常和                          的基质金属蛋白酶 9（matrix metalloprotein 9，MMP⁃
                传导异常，主要表现为心率减慢、QRS 波时限延长、                         9）活性增强是化疗痛的重要病理机制                 ［12-13］ ，但在化
                             ［5］
                QT间期延长等 。心脏中缝隙连接蛋白43（connex⁃                      疗性心脏病中尚未有研究。因此，利多卡因能否通
                in43，Cx43）是心室间隙连接的主要成分，在相邻心                       过激活 AMPK 抑制 TF/MMP⁃9 信号通路发挥心脏保
                肌细胞之间的电和代谢耦合中起着至关重要的作                             护作用是本研究的另一重要目标。
                用。Cx43 的数量和分布的改变可导致心脏电生理
                                                                  1  材料和方法
                传导改变、不协调收缩和整体心功能下降。大量文
                章指出，化疗可以降低Cx43表达，并且诱发Cx43的                        1.1  材料
                磷酸化及间隙连接结构破坏 。                                        体重 23~25ｇ，6 周龄，雄性，SPF 级 C57BL/6 小
                                         ［6］
                    磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine 5’⁃mono⁃                 鼠［南京医科大学动物实验中心（实验动物符合 3R
                phosphate⁃activated protein kinase，AMPK）参与多种      原则，经实验动物伦理委员会批准，伦理编号：IA⁃
                分解代谢和合成代谢信号通路，是一种氧化还原传                            CUC⁃2203011）］。小鼠可以自由获取食物和水，环
                            ［7］
                感器和调节剂 。AMPK的激活是通过磷酸化实现                           境温度22~25 ℃，相对湿度50％~60％，每笼5只，下
                的，即将一个磷酸基团添加到 AMPK 的蛋白质结构                         有柔软的垫层。实验中小鼠饲养及取材均符合相
                上。最近的研究表明，缺氧通过活性氧（reactive ox⁃                    关规定。
                ygen species，ROS）介导激活钙离子通道的开放进而                       盐酸利多卡因注射液（上海朝晖药业有限公
                激活 AMPK，激活的 AMPK 能恢复心肌细胞的 ATP                     司），盐酸多柔比星（Dox，深圳万乐药业有限公司），
                供应，说明 AMPK 对缺血性损伤下的心肌细胞具有                         TF、MMP⁃9、p⁃AMPK抗 体（Abcam公司，英国），Cx43
                保护作用，但具体机制尚未阐明 。细胞因子信号                            抗体（CST 公司，美国），Western 一抗稀释液、West⁃
                                             ［8］
                转导抑制因子 3（recombinant suppressors of cytokine      ern二抗稀释液（上海碧云天生物技术有限公司），小
                signaling 3，SOCS3）作为一种炎症抑制因子，又称为                  动物心电图机（成都泰盟软件有限公司）。
                炎症刹车在心脏中的保护作用已有报道，适当地激                            1.2  方法
                活 AMPK 可以上升 SOCS3 诱发炎症耐受 ，但在化                     1.2.1 模型建立
                                                    ［9］
                疗性心脏病中AMPK的激活与SOCS3的关系尚待进                             32 只小鼠随机分为 4 组，每组 8 只，分别为 Sa⁃
                一步探究。                                             line 组（单次腹腔注射生理盐水 1 mL/100 g）、Dox 组
                    利多卡因（lidocaine，Lido）是一种广泛使用的短                （单次腹腔注射 Dox 20 mg/kg 建立模型）、Dox+Lido
                效局麻药和抗快速型心律失常药物。既往研究表                             组（尾静脉注射 Lido 5 mg/kg，间隔 30 min 后腹腔注
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