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第44卷第5期
               ·624 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年5月


              HSPA12A 可能参与了内毒素血症肝损伤的发生发                         了内毒素血症肝损伤，该作用可能与抑制肝脏载脂
              展。进一步研究发现，Hspa12a 基因敲除显著加重                        蛋白表达、降低血液HDL⁃C和LDL⁃C有关。而提高
              内毒素血症小鼠的肝功能损害，提示内毒素血症诱                            HSPA12A 表达水平可保护内毒素血症所致的肝损
              导肝脏 HSPA12A 表达下调，而 HSPA12A 表达下调                   伤，可能是通过维持载脂蛋白和脂蛋白稳态介导，
              则推动了内毒素血症肝损伤的发生发展。                                为临床上相关治疗提供了潜在的新靶点。然而，
                  以往研究表明，脂质代谢紊乱是造成脓毒症肝                          HSPA12A 在内毒素血症所致肝损伤中的具体作用
              损伤的重要原因之一          ［21］ 。脓毒症患者血浆中ApoM             机制还有待进一步深入探究。
              浓度降低且与急性期标志物呈负相关，严重脓毒症                            ［参考文献］
              患者中 ApoM 下降幅度更大且 ApoA1 以及 ApoB 的
                                                                ［1］ CHIU C，LEGRAND M. Epidemiology of sepsis and septic
              含量显著下降      ［22-23］ 。一项孟德尔随机化分析也表明
                                                                     shock［J］. Curr Opin Anaesthesiol，2021，34（2）：71-76
              ApoA1 对脓毒症具有保护作用           ［24］ 。此外，基于 GEO
                                                                ［2］ HUANG M，CAI S，SU J. The pathogenesis of sepsis and
              数据集分析也发现脓毒症使 Apoa1、Apob 和 Apom 的                       potential therapeutic targets［J］. Int J Mol Sci，2019，20
              mRNA 表达水平降低，提示载脂蛋白异常可能是导                              （21）：5376
              致脓毒症小鼠肝功能下降的原因。为此，本研究分                            ［3］ CARABALLO C，JAIMES F. Organ dysfunction in sepsis：
              析了在内毒素血症中 HSPA12A 对 ApoA1、ApoB 和                       an ominous trajectory from infection to death［J］. Yale J
              ApoM 等载脂蛋白表达的影响。结果显示，Hspa12a                           Biol Med，2019，92（4）：629-640
              基因敲除进一步降低了ApoA1、ApoB和ApoM的表达                      ［4］ MUNIZ⁃SANTOS R，LUCIERI⁃COSTA G，DE ALMEIDA
              水平，表明HSPA12A在内毒素血症期间影响了肝脏                              M A P，et al. Lipid oxidation dysregulation：an emerging
                                                                     player in the pathophysiology of sepsis［J］. Front Immunol，
              载脂蛋白的合成，从而发挥肝脏保护的功能。胆固醇
                                                                     2023，14：1224335
                                                         ［25］
              是一种甾醇脂质，研究表明脓毒症期间 HDL⁃C                      、
                                                                ［5］ 程   靖，张    宝，管石侠，等. 重症监护室患者血脂与血
                   ［26］                           ［7，27］
              LDL⁃C   浓度下降程度与患者预后相关                   。肝脏            清内毒素及炎性因子水平的关系［J］. 内科急危重症杂
              是脂蛋白代谢的重要器官，参与合成载脂蛋白                                   志，2021，27（2）：131-134
              ApoA1 以及 ApoM 结合并运输 HDL⁃C，同时参与合                   ［6］ HOFMAENNER D A，KLEYMAN A，PRESS A，et al.
                                      ［28-29］
              成 ApoB 结合并运输 LDL⁃C           。脓毒症伴肝功能                  The many roles of cholesterol in sepsis：a review［J］. Am
              不全者HDL⁃C水平通常较低，输注HDL模拟物可减                              J Respir Crit Care Med，2022，205（4）：388-396
              轻肝损伤    ［30］ 。同时也有研究表明腹腔注射 LDL 可                  ［7］ 于   凡，韩双剑，张      宁，等. 脓毒症患者高密度脂蛋白
              减轻LPS所致的肝脏炎症 。本研究结果显示，在内                               胆固醇水平的变化及其对患者预后的影响［J］. 中华老
                                    ［31］
                                                                     年多器官疾病杂志，2020，19（11）：822-827
              毒素血症中敲除Hspa12a基因使小鼠血清中HDL⁃C
                                                                ［8］ 马   娣，王    飞，朱洪超，等. 血脂水平与脓毒症患者预
              和 LDL⁃C 水平降低。为了明确 HSPA12A 是否参与
                                                                     后的相关性研究［J］. 中国医刊，2015，50（4）：94-96
              内毒素血症肝损伤的保护作用，本研究通过细胞实
                                                                ［9］ MAO Y，KONG Q，LI R，et al. Heat shock protein A12A
              验过表达Hspa12a，采用LPS作用于细胞模拟内毒素
                                                                     encodes a novel prosurvival pathway during ischaemic
              血症肝损伤模型，结果发现 Hspa12a 过表达减轻了                            stroke［J］. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2018，
              LPS 引起肝细胞上清中 ALT 和 AST 水平的升高，表                         1864（5 Pt A）：1862-1872
              明Hspa12a过表达保护了内毒素血症肝损伤。这些                         ［10］ DU S，ZHANG X S，JIA Y，et al. Hepatocyte HSPA12A
              结果提示 Hspa12a 基因敲除导致更严重的肝损伤，                            inhibits macrophage chemotaxis and activation to attenu⁃
              可能与载脂蛋白和脂蛋白的失调有关。而Hspa12a                              ate liver ischemia/reperfusion injury via suppressing
              过表达保护内毒素血症肝损伤，推测可能与维持载                                 glycolysis⁃mediated HMGB1 lactylation and secretion of
              脂蛋白和脂蛋白的稳态有关。另一方面，本课题组                                 hepatocytes［J］. Theranostics，2023，13（11）：3856-3871
                                                                ［11］DAI Y，LIU J，ZHANG X，et al. HSPA12A improves endo⁃
              回顾性查阅提取了临床样本数据进行分析，发现脓
                                                                     thelial integrity to attenuate lung injury during endotoxemia
              毒症并发肝功能损伤的患者血浆中 ALT 和 AST 水
                                                                     through activating ERKs and Akt⁃dependent signaling［J］.
              平相比非脓毒症患者显著升高，而HDL⁃C 和LDL⁃C
                                                                     Int Immunopharmacol，2021，99：107987
              水平显著降低，进一步提示脓毒症导致肝功能损伤
                                                                ［12］ZHANG X J，CHEN X，QI T，et al. HSPA12A is required
              可能与患者血浆脂蛋白的下降有关。                                       for adipocyte differentiation and diet ⁃ induced obesity
                  综上所述，本研究发现HSPA12A表达下调介导                            through a positive feedback regulation with PPARγ［J］.
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