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第44卷第7期           王燕琼，黄智峰，陈雪雨，等. 阿奇霉素对高氧暴露新生大鼠肺损伤保护作用的研究［J］.
                  2024年7月                      南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（7）：901-908                       ·907 ·


                模型，该模型稳定，可重复性强。高氧是 BPD 发生                         需要进一步研究。且本研究只是证实了 AZM 可改
                机制中的一个重要因素，BPD 的特征是不成熟肺的                          善高氧暴露新生大鼠BPD样肺损伤，但是应用于临
                肺泡化和肺血管化减少           ［16］ 。新生大鼠是研究 BPD            床还需要进一步探讨剂量、疗程及安全性等问题，
                的良好动物模型，啮齿类动物出生时肺处于发育的                            并进行临床试验来进一步明确。
                囊状期，可模拟早产婴儿的肺发育阶段，暴露于高                                总之，本研究表明AZM对高氧暴露新生大鼠具
                氧后发生慢性肺部炎症，随后发生持续性肺泡结构                            有抗炎作用，且能减轻新生大鼠BPD样肺损伤。但
                简单化、肺纤维化等         ［17-18］ 。有研究发现，高氧暴露             AZM 在临床上对 BPD 的有效性及安全性还有待进
                的新生大鼠，CINC⁃1、MCP⁃1、IL⁃6、组织因子、PAI⁃1、               一步明确，需要大型的随机对照试验来进一步证实。
                分泌性白细胞蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶                             ［参考文献］
               （matrix metalloproteinases，MMP）⁃12、p21、金属硫蛋
                                                                 ［1］ CAO Y，JIANG S Y，SUN J H，et al. Assessment of neonatal
                白和血红素加氧酶等均有所上调                ［6，19］ 。本研究中，
                                                                       intensive care unit practices，morbidity，and mortality
                高氧暴露组IL⁃6、CINC⁃1、MCP⁃1、PAI⁃1的表达均有
                                                                       among very preterm infants in China［J］. JAMA Netw
                明显上调。中性粒细胞和单核巨噬细胞被认为在                                  Open，2021，4（8）：e2118904
                慢性肺疾病的炎症过程中起重要作用                  ［5，20-21］ 。本研  ［2］ HWANG J S，REHAN V K. Recent advances in broncho⁃
                究也观察到高氧暴露后肺组织中性粒细胞及巨噬                                  pulmonary dysplasia：pathophysiology，prevention，and
                                                ［6］
                细胞迁移/募集增多，与既往研究一致 。                                    treatment［J］. Lung，2018，196（2）：129-138
                    AZM不仅具有抗感染作用，还具有抗炎/免疫调                       ［3］ SHUKLA V V，AMBALAVANAN N. Recent advances in
                                                                       bronchopulmonary dysplasia［J］. Indian J Pediatr，2021，
                节作用，其作用机制已有研究报道。研究发现AZM
                                                                       88（7）：690-695
                可通过抑制NF⁃κB的活性          ［22］ ，降低许多炎性细胞因
                                                                 ［4］ GILFILLAN M，BHANDARI A，BHANDARI V. Diagnosis
                子水平，包括IL⁃6、IL⁃8、肿瘤坏死因子和粒细胞⁃巨
                                                                       and management of bronchopulmonary dysplasia［J］. BMJ，
                噬细胞集落刺激因子，以及 MMP             ［11，23-24］ 来发挥抗炎
                                                                       2021，375：n1974
                作用。它还可以直接或间接影响中性粒细胞而发
                                                                 ［5］ HOLZFURTNER L，SHAHZAD T，DONG Y，et al. When
                挥抗炎作用，如减少中性粒细胞聚集，抑制中性粒                                 inflammation meets lung development ⁃ an update on the
                细胞氧化爆发，减轻炎症因子的释放等                  ［12，25］ 。AZM        pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia［J］. Mol Cell
                还可以通过影响巨噬细胞的极化状态、增加巨噬细                                 Pediatr，2022，9（1）：7
                胞的吞噬作用来发挥抗炎作用              ［23，26］ 。在本研究中也       ［6］ O’REILLY M，THÉBAUD B. Animal models of broncho⁃
                观察到高氧暴露组予AZM 处理后炎症因子/炎症趋                               pulmonary dysplasia. The term rat models［J］. Am J
                化因子下降及炎症细胞的聚集减少。                                       Physiol Lung Cell Mol Physiol，2014，307（12）：L948-
                                                                       L958
                    AZM的抗感染、抗炎及免疫调节特性使它有别
                                                                 ［7］ THÉBAUD B，GOSS K，LAUGHON M，et al. Bronchopul⁃
                于其他的抗生素而在临床上广泛应用，包括慢性阻
                                                                       monary dysplasia［J］. Nat Rev Dis Primers，2019，5：1-23
                塞性肺病、囊性纤维化、支气管扩张、闭塞性细支气                          ［8］ JENSEN E A.Prevention of bronchopulmonary dysplasia：
                管炎、弥漫性泛细支气管炎和哮喘等                ［27-28］ 。并且，有          asummary of evidence⁃based strategies［J］. Neoreviews，
                研究发现 AZM 对新冠肺炎可能也有治疗效果                    ［29］ 。       2019，20（4）：e189-e201
                因此，推测 AZM 可能对 BPD 这种慢性疾病也有效。                     ［9］ DOYLE L W，CHEONG J L，EHRENKRANZ R A，et al.
                研究表明，5 d 疗程的 AZM 治疗可降低炎症因子的                            Early（ < 8 days）systemic postnatal corticosteroids for
                水平，并减少机械通气早产儿的死亡率及28 d/死亡                              prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm
                时氧气依赖     ［30］ 。然而，关于AZM对BPD的有效性研                      infants［J］. Cochrane Database Syst Rev，2017，10（10）：
                                                                       CD001146
                究仍存在争议      ［8，13，31］ ，并且，两项动物实验也存在不
                                                                 ［10］VISCARDI R M，TERRIN M L，MAGDER L S，et al. Ran⁃
                一致的结果     ［32-33］ 。本研究在前人研究的基础上进一
                                                                       domised trial of azithromycin to eradicate ureaplasma in
                步从炎症因子、炎症细胞、肺组织及肺血管发育的
                                                                       preterm infants［J］. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，
                角度对 AZM 对高氧暴露肺损伤的保护作用进行了
                                                                       2020，105（6）：615-622
                深入研究。并且，本研究在前期也做了AZM药物剂                          ［11］XING Y W，LIU K Z. Azithromycin inhibited oxidative
                量摸索以确定 AZM 的最佳药物剂量。本研究的局                              stress and apoptosis of high glucose⁃induced podocytes by
                限性在于没有深入研究AZM的抗炎作用机制，后期                               inhibiting STAT1 pathway［J］. Drug Dev Res，2021，82
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