Page 20 - 南京医科大学自然版

第44卷第8期
·1048 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年8月

A B C
Control
*** Ator+Fer⁃1
8 Control 2.5 Ator Control Ator
* Ator+Fer⁃1 GPX4 17 kDa
Ator
Relative mRNA expression 4 ** Relative mRNA expression 1.5 *** *** β⁃actin Control Ator Ator+Fer⁃1 42 kDa
*
2.0
6
1.0
2
4⁃HNE
0.5
42 kDa
β⁃actin 76 kDa
0 0
caspase⁃3 Ripk3 Ptgs2 Acsl4 Gpx4
D 2.0 ** E 1.5 **
protein expression 1.5 4⁃HNE protein expression 1.0

1.0
Relative GPX4 0.5 Relative 0.5

0
Control Ator Ator+Fer⁃1 0 Control Ator Ator+Fer⁃1
A：Relative mRNA expression levels of apoptosis gene caspase⁃ 3，necrosis gene Ripk3 and ferroptosis gene Ptgs2 in MIN6 cells. B：Relative
mRNA expression levels of ferroptosis related genes Acsl4 and Gpx4 in MIN6 cells. C：GPX4 and 4⁃HNE protein detection. D-E：Relative expression of
**
***
*
GPX4（D）and 4⁃HNE（E）proteins. P < 0.05，P < 0.01， P < 0.001（n=3）.
图4 Ator对MIN6细胞铁死亡、凋亡和坏死相关基因及蛋白表达水平的影响
Figure 4 Effects of Ator on expression levels of genes and proteins related to ferroptosis，apoptosis and necrosis in MIN6 cells

化 ［14］ 。近年来，越来越多的证据表明他汀类药物可 在 Ator 干预下β细胞的线粒体呈现铁死亡电镜特
以剂量依赖性增加NODM 风险，但其具体机制尚未 征：线粒体嵴断裂或减少，双层膜密度增加。此外
明确。体内及体外研究发现，他汀类药物降低胰岛 β细胞同时出现凋亡和自噬特征，电镜下表现为染
素敏感性和胰岛β细胞功能，可能与影响L型Ca 通 色质浓缩，自噬小体形成。因此，本研究发现 Ator
2+
道、葡萄糖转运蛋白 4 易位、胰岛素受体底物 1 和 在诱导β细胞凋亡、自噬的同时也能诱导细胞发生
胰岛素受体表达或磷酸化、脂肪细胞成熟或分化、 铁死亡。
异戊二烯和辅酶 Q10生物生成以及脂联素和瘦素水 铁死亡重要的生化特征是 Fe 积累、脂质过氧
2+
平有关 ［15］ 。此外，研究证实，他汀类药物通过削弱 化和 GSH 耗竭。当细胞内 Fe 过多时，通过芬顿反
2+
胰岛 mTOR 信号转导减少功能性胰岛β细胞的数 应释放出具有极强氧化能力的羟基自由基，进而氧
量 ［16］ 。Sadighara 等 ［17］ 研究发现 Ator 可引起线粒体 化多不饱和脂肪酸，生成ROS和大量的脂质过氧化
功能障碍，导致大鼠胰腺细胞凋亡。本课题组前期 物如 MDA、4⁃HNE 等毒性物质，破坏细胞结构及稳
研究结果表明胰岛β细胞可发生铁死亡。Hong等 ［18］ 定性，促进铁死亡发生 ［21］ 。本研究发现在Ator 干预
的研究也发现镉通过引起铁积累和脂质过氧化导 下 MIN6 细胞内 Fe 积累、MDA 和 ROS 含量增加及
2+
致胰岛β细胞铁死亡。因此他汀类药物是否会诱 GSH 水平降低符合铁死亡生化特征。已知 ROS 在
导胰岛β细胞发生铁死亡引起 NODM 值得进一步 Ator 诱导的氧化应激中起主要作用，导致线粒体损
探索。 伤、细胞膜氧化损伤及DNA损伤等 ［22-23］ 。本文推测
2012年Dixon等 ［19］ 首次在肿瘤细胞中发现铁死 ROS 是由 Ator 通过 MIN6 细胞中铁过载诱导的芬顿
亡，并证实其是一种Fe 依赖性的非凋亡、非坏死的 反应产生，而 ROS 的积累引起脂质过氧化，最终导
2+
细胞死亡方式。在形态学上，铁死亡不同于凋亡、 致细胞发生铁死亡。
坏死及自噬，主要表现为线粒体体积缩小，线粒体 铁死亡的主要调控途径包括铁代谢、脂质代谢
嵴减少或消失，双层膜密度增加 ［20］ 。本研究观察到 和 谷 氨 酸/胱 氨 酸 反 向 转 运 体（systen Xc ）/GSH/
-