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第44卷第8期           魏倩影,陈 欣,秦 瑶,等. 阿托伐他汀诱导的MIN6细胞铁死亡及相关机制研究[J].
                  2024年8月                     南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(8):1044-1050                      ·1049 ·


                GPX4 通路。研究发现参与铁结合、转运和储存的                          发生。靶向铁死亡可能为 NODM 的治疗提供新策
                蛋白如转铁蛋白(tranferrin,Tf)、转铁蛋白受体⁃1                   略,后续研究将进一步寻找潜在的干预药物。
               (transferrin receptor⁃1,TfR1)、核受体辅激活蛋白 4          [参考文献]
               (nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)等功能紊乱
                                                                 [1] ARNETT D K,BLUMENTHAL R S,ALBERT M A,et al.
                                            [25]
                会促进铁死亡发生 。Agmon等 发现ACSL4和溶
                                [24]
                                                                       2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of
                血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3(lysophosphatidylcholine
                                                                       cardiovascular disease:a report of the American College
                acyltransferase3,LPCAT3)是铁死亡中脂肪酸代谢和                    of Cardiology/American Heart Association task force on
                脂质重塑的关键酶,ACSL4 将多不饱和脂肪酸掺入                              clinical practice guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2019,
                细胞膜中,LPCAT3 将酰基插入溶血磷脂中促进铁                              74(10):e177-e232
                死亡。研究表明,GPX4是关键的铁死亡防御基因,                         [2] MACH F,BAIGENT C,CATAPANO A L,et al. 2019
                编码细胞溶质、线粒体和核仁亚型,其主要功能是                                 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidae⁃
                利用GSH作为辅因子来抵抗脂质过氧化,从而保护                                mias:lipid modification to reduce cardiovascular risk[J].
                膜的完整性     [26] 。本研究发现Ator 可引起MIN6细胞                    Eur Heart J,2020,41(1):111-188
                                                                 [3] PREISS D,SESHASAI S R,WELSH P,et al. Risk of inci⁃
                GPX4 的基因及蛋白表达减少,Acsl4 基因及 4⁃HNE
                                                                       dent diabetes with intensive⁃dose compared with moderate⁃
                蛋白表达增加,而加入 Fer⁃1 后均有不同程度的改
                                                                       dose statin therapy:a meta⁃analysis[J]. JAMA,2011,305
                善。以上结果提示Ator可能通过ACSL4和GPX4相
                                                                      (24):2556-2564
                关途径调控MIN6细胞内铁死亡过程。
                                                                 [4] ESSID S M,BEVINGTON A,BRUNSKILL N J. Proinsu⁃
                    研究表明,甲羟戊酸途径代谢参与铁死亡,其
                                                                       lin C⁃peptide enhances cell survival and protects against
                直接影响细胞对脂质过氧化和铁死亡的敏感性                      [27] 。       simvastatin⁃induced myotoxicity in L6 rat myoblasts[J].
                在胆固醇合成途径中,甲羟戊酸通路产生的异戊二                                 Int J Mol Sci,2019,20(7):1654
                酸焦磷酸酯(isopentenylpyrophosphate,IPP),可以从          [5] CHEN Y H,CHEN Y C,LIU C S,et al. The different
                多个方面影响铁死亡。IPP作为角鲨烯和辅酶Q10的                              effects of atorvastatin and pravastatin on cell death and
                前体物质,也是硒代半胱氨酸 tRNA 酶促异物烯基                              PARP activity in pancreatic NIT⁃ 1 cells[J]. J Diabetes
                化的限制底物。使用他汀类药物阻断甲羟戊酸途                                  Res,2016,2016:1828071
                径会影响硒代半胱氨酸 tRNA 的成熟和 GPX4 的合                     [6] KIM J,KIM M,KIM M,et al. Dysregulation of autophagy
                                                                       activation induced by atorvastatin contributes to new ⁃
                成,从而使细胞对铁死亡敏感              [28] 。体外研究证实
                                                                       onset diabetes mellitus in western diet⁃fed mice[J]. Me⁃
                Ator通过耗竭GSH并阻断Nrf2⁃xCT/GPX4通路诱导
                                                                       tabolism,2024,153:155795
                小鼠肌细胞铁死亡         [12] 。Shu 等 [11] 发现 Ator 可增加
                                                                 [7] BETTERIDGE D J,CARMENA R. The diabetogenic
                ROS、MDA 及 Fe 水平并降低 GSH 和 GPX4 表达诱
                              2+
                                                                       action of statins⁃mechanisms and clinical implications[J].
                导小鼠脂肪外植体铁死亡。Kitsugi 等             [10] 研究证明            Nat Rev Endocrinol,2016,12:99-110
                辛伐他汀降低 HSC细胞活力并抑制细胞活化,伴有                         [8] STOCKWELL B R. Ferroptosis turns 10:emerging mecha⁃
                铁积累、氧化应激、脂质过氧化和GPX4蛋白表达降                               nisms,physiological functions,and therapeutic applica⁃
                低,表明辛伐他汀通过促进铁死亡来抑制HSC的活                                tions[J]. Cell,2022,185(14):2401-2421
                化。本研究同样发现 Ator 可下调 MIN6 细胞 GPX4                  [9] YAO X X,XIE R H,CAO Y B,et al. Simvastatin induced
                表达,推测他汀类药物可能通过抑制甲羟戊酸途径                                 ferroptosis for triple⁃negative breast cancer therapy[J]. J
                影响GPX4表达进而诱导胰岛β细胞发生铁死亡,参                               Nanobiotechnology,2021,19(1):311
                与NODM的发生。                                        [10] KITSUGI K,NORITAKE H,MATSUMOTO M,et al.
                                                                       Simvastatin inhibits hepatic stellate cells activation by
                    本研究存在以下不足:仅从细胞层面探讨 Ator
                                                                       regulating the ferroptosis signaling pathway[J]. Biochim
                对小鼠胰岛β细胞死亡方式的作用,未在动物层面
                                                                       Biophys Acta Mol Basis Dis,2023,1869(7):166750
                进行验证;其次,并未涉及GPX4相关通路具体的上
                                                                 [11]SHU X,WU J Q,ZHANG T,et al. Statin⁃induced geranyl⁃
                下游调控机制。
                                                                       geranyl pyrophosphate depletion promotes ferroptosis ⁃
                    综上所述,本研究结果表明 Ator 不仅可诱导                            related senescence in adipose tissue[J]. Nutrients,2022,
                MIN6 细胞发生凋亡,同时发生铁死亡,其共同参与                              14(20):4365

                胰岛β细胞的功能障碍和死亡,并最终导致 NODM                         [12]ZHANG Q,QU H,CHEN Y H,et al. Atorvastatin induces
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