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第44卷第8期 魏倩影,陈 欣,秦 瑶,等. 阿托伐他汀诱导的MIN6细胞铁死亡及相关机制研究[J].
2024年8月 南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(8):1044-1050 ·1049 ·
GPX4 通路。研究发现参与铁结合、转运和储存的 发生。靶向铁死亡可能为 NODM 的治疗提供新策
蛋白如转铁蛋白(tranferrin,Tf)、转铁蛋白受体⁃1 略,后续研究将进一步寻找潜在的干预药物。
(transferrin receptor⁃1,TfR1)、核受体辅激活蛋白 4 [参考文献]
(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)等功能紊乱
[1] ARNETT D K,BLUMENTHAL R S,ALBERT M A,et al.
[25]
会促进铁死亡发生 。Agmon等 发现ACSL4和溶
[24]
2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of
血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3(lysophosphatidylcholine
cardiovascular disease:a report of the American College
acyltransferase3,LPCAT3)是铁死亡中脂肪酸代谢和 of Cardiology/American Heart Association task force on
脂质重塑的关键酶,ACSL4 将多不饱和脂肪酸掺入 clinical practice guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2019,
细胞膜中,LPCAT3 将酰基插入溶血磷脂中促进铁 74(10):e177-e232
死亡。研究表明,GPX4是关键的铁死亡防御基因, [2] MACH F,BAIGENT C,CATAPANO A L,et al. 2019
编码细胞溶质、线粒体和核仁亚型,其主要功能是 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidae⁃
利用GSH作为辅因子来抵抗脂质过氧化,从而保护 mias:lipid modification to reduce cardiovascular risk[J].
膜的完整性 [26] 。本研究发现Ator 可引起MIN6细胞 Eur Heart J,2020,41(1):111-188
[3] PREISS D,SESHASAI S R,WELSH P,et al. Risk of inci⁃
GPX4 的基因及蛋白表达减少,Acsl4 基因及 4⁃HNE
dent diabetes with intensive⁃dose compared with moderate⁃
蛋白表达增加,而加入 Fer⁃1 后均有不同程度的改
dose statin therapy:a meta⁃analysis[J]. JAMA,2011,305
善。以上结果提示Ator可能通过ACSL4和GPX4相
(24):2556-2564
关途径调控MIN6细胞内铁死亡过程。
[4] ESSID S M,BEVINGTON A,BRUNSKILL N J. Proinsu⁃
研究表明,甲羟戊酸途径代谢参与铁死亡,其
lin C⁃peptide enhances cell survival and protects against
直接影响细胞对脂质过氧化和铁死亡的敏感性 [27] 。 simvastatin⁃induced myotoxicity in L6 rat myoblasts[J].
在胆固醇合成途径中,甲羟戊酸通路产生的异戊二 Int J Mol Sci,2019,20(7):1654
酸焦磷酸酯(isopentenylpyrophosphate,IPP),可以从 [5] CHEN Y H,CHEN Y C,LIU C S,et al. The different
多个方面影响铁死亡。IPP作为角鲨烯和辅酶Q10的 effects of atorvastatin and pravastatin on cell death and
前体物质,也是硒代半胱氨酸 tRNA 酶促异物烯基 PARP activity in pancreatic NIT⁃ 1 cells[J]. J Diabetes
化的限制底物。使用他汀类药物阻断甲羟戊酸途 Res,2016,2016:1828071
径会影响硒代半胱氨酸 tRNA 的成熟和 GPX4 的合 [6] KIM J,KIM M,KIM M,et al. Dysregulation of autophagy
activation induced by atorvastatin contributes to new ⁃
成,从而使细胞对铁死亡敏感 [28] 。体外研究证实
onset diabetes mellitus in western diet⁃fed mice[J]. Me⁃
Ator通过耗竭GSH并阻断Nrf2⁃xCT/GPX4通路诱导
tabolism,2024,153:155795
小鼠肌细胞铁死亡 [12] 。Shu 等 [11] 发现 Ator 可增加
[7] BETTERIDGE D J,CARMENA R. The diabetogenic
ROS、MDA 及 Fe 水平并降低 GSH 和 GPX4 表达诱
2+
action of statins⁃mechanisms and clinical implications[J].
导小鼠脂肪外植体铁死亡。Kitsugi 等 [10] 研究证明 Nat Rev Endocrinol,2016,12:99-110
辛伐他汀降低 HSC细胞活力并抑制细胞活化,伴有 [8] STOCKWELL B R. Ferroptosis turns 10:emerging mecha⁃
铁积累、氧化应激、脂质过氧化和GPX4蛋白表达降 nisms,physiological functions,and therapeutic applica⁃
低,表明辛伐他汀通过促进铁死亡来抑制HSC的活 tions[J]. Cell,2022,185(14):2401-2421
化。本研究同样发现 Ator 可下调 MIN6 细胞 GPX4 [9] YAO X X,XIE R H,CAO Y B,et al. Simvastatin induced
表达,推测他汀类药物可能通过抑制甲羟戊酸途径 ferroptosis for triple⁃negative breast cancer therapy[J]. J
影响GPX4表达进而诱导胰岛β细胞发生铁死亡,参 Nanobiotechnology,2021,19(1):311
与NODM的发生。 [10] KITSUGI K,NORITAKE H,MATSUMOTO M,et al.
Simvastatin inhibits hepatic stellate cells activation by
本研究存在以下不足:仅从细胞层面探讨 Ator
regulating the ferroptosis signaling pathway[J]. Biochim
对小鼠胰岛β细胞死亡方式的作用,未在动物层面
Biophys Acta Mol Basis Dis,2023,1869(7):166750
进行验证;其次,并未涉及GPX4相关通路具体的上
[11]SHU X,WU J Q,ZHANG T,et al. Statin⁃induced geranyl⁃
下游调控机制。
geranyl pyrophosphate depletion promotes ferroptosis ⁃
综上所述,本研究结果表明 Ator 不仅可诱导 related senescence in adipose tissue[J]. Nutrients,2022,
MIN6 细胞发生凋亡,同时发生铁死亡,其共同参与 14(20):4365
胰岛β细胞的功能障碍和死亡,并最终导致 NODM [12]ZHANG Q,QU H,CHEN Y H,et al. Atorvastatin induces