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第42卷第10期 臧嘉益，崔 明，景蓉蓉. 程序性细胞死亡方式在胃癌发生机制及诊疗中的研究进展［J］.
2022年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（10）：1476-1481 ·1477 ·

后者与脂膜结合形成孔状结构，从而加速细胞周
1 新型细胞死亡方式在胃癌发生发展中的作用
期，抑制焦亡促进细胞增殖与恶化 ［10］ 。除了GSDMD
1.1 胃癌与铁死亡 还有其他Gasdermin分子也参与焦亡。Wang等 ［11］ 研
铁死亡是一种脂质过氧化物增加导致的铁依 究表明，切割的GSDME能导致5⁃氟脲嘧啶处理的胃
赖性细胞死亡。细胞内部铁离子异常积累和脂质 癌细胞发生焦亡。Caspase家族作为Gasdermin必需
过氧化被认为是铁死亡的诱因。核受体辅激活蛋 的上游活化信号在焦亡中也发挥关键作用，其中切
白4介导的铁蛋白自噬导致细胞内铁水平和活性氧 割GSDMD的有经典通路的Caspase⁃1和非经典通路
（reactive oxygen species，ROS）增加，促进铁死亡 。 的 Caspase⁃4/5/11，切割 GSDME 的 Caspase⁃3/8 ［12］ 。
［2］
然而这种调控铁含量介导的铁死亡现象仅在宫颈 含 NLR 家族 Pyrin 域蛋白 3（NLR family pyrin domain
［3］
［4］
癌 、胰腺癌 等肿瘤中被发现，在胃癌中尚未见 containing protein 3，NLRP3）具有激活 Caspase⁃1 并
报道。 诱导细胞焦亡的潜力。lncRNA ADAMTS9⁃AS2通过
目前胃癌中调控铁死亡的研究多集中于氧化 下调miR⁃223⁃3p激活NLRP3炎性体，使顺铂耐药的
应激的调节，主要分为 3 类：①直接作用谷胱甘肽 胃癌细胞Caspase⁃1活性增加，后者对IL⁃1β和IL⁃18
（glutathione，GSH）系统；②调控多不饱和脂肪酸 的前体进行切割并激活IL⁃1β和IL⁃18，诱导焦亡 。
［13］
（polyunsaturated fatty acids，PUFA）合成；③外泌体 此外，NLRP3功能易受外界物质或炎性体激活剂宿
介导的铁死亡。最经典的方式属于GSH途径，其组 主分子的刺激，从而被激活。如幽门螺杆菌分泌的

成中的谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxi⁃ CagA 蛋白 ［14］ 可激活 NLRP3 炎性体引起焦亡，产生
dase 4，GPX4）是铁死亡过程中必不可少的负调节 大量成熟的IL⁃1β，影响胃癌的发生发展。因此，深
剂。在胃癌细胞中半胱氨酸双加氧酶1的表达受抑 入研究细胞焦亡与胃癌之间的联系，可为其在胃癌
可恢复 GSH 水平，提高 GPX4 活性，阻止 ROS 生成， 诊疗中的潜在价值提供研究方向。
抑制铁死亡 ［5］ 。脂质代谢在铁死亡中起关键作 1.3 胃癌与坏死性凋亡
用，如胃癌中高水平的花生四烯酸和肾上腺素酸 坏死性凋亡是由细胞外刺激触发的死亡方
促进 PUFA 的合成，后者诱导脂质过氧化，激活铁 式，这会引起受体相互作用蛋白激酶（receptor⁃
［6］
［7］
死亡 。相反，Zhang等 发现硬脂酰辅酶A去饱和 interacting protein kinase，RIPK）磷酸化，导致混合系
酶 1 能将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸，加速 列蛋白激酶样结构域（mixed lineage kinase domain⁃
胃癌细胞增殖并抑制铁死亡。此外，癌症相关成纤 like，MLKL）募集。这种磷酸化使 MLKL 裂解质膜，
维细胞衍生的外泌体 能调节胃癌细胞中花生四烯 导致损伤相关分子模式分泌。坏死性凋亡主要是
［8］
酸脂氧合酶15表达，引起脂质ROS变化从而调控铁 依靠RIPK1和RIPK3的激活 ［15］ 。Guo等 ［16］ 证实具有
死亡和肿瘤进展。外泌体中的 lncFERO 通过调节 抗肿瘤活性的 celastrol 增加 RIP1 和 RIP3 的磷酸化
异质核核糖核蛋白A1和泛素特异蛋白酶7，抑制顺 水平，导致胃癌细胞坏死性凋亡，而抑制 RIPK1 活
铂和紫杉醇处理的胃癌细胞铁死亡，从而促使肿瘤 性的小分子Necrostatin⁃1可以减轻这种细胞的死亡
［7］
发展 。可见通过诱导胃癌细胞铁死亡，抑制肿瘤 效应。RIPK3是MLKL磷酸化激活坏死小体的关键
细胞增长、提高治疗敏感性，可为开发胃癌诊疗新 成分，而 MLKL 是坏死性凋亡的主要执行者。与正
策略提供新思路。 常组织相比，胃癌组织中 MLKL mRNA 水平显著降
1.2 胃癌与焦亡 低，MLKL 介导的细胞坏死性凋亡能力降低 ［17］ 。因
焦亡也被称为细胞的炎性坏死，是一种重要的 此，RIP1⁃RIP3⁃MLKL 激活坏死性凋亡抑制癌细胞
自然免疫反应。Brennan 等 证实沙门氏菌通过 增殖，这为胃癌靶向非凋亡细胞死亡途径的诊疗开
［9］
caspase⁃1 的促炎作用引发非特异性细胞膜渗漏， 辟了新道路。
诱导细胞死亡，至此揭开焦亡研究的序幕。之后 1.4 胃癌与自噬
研究表明，焦亡是由炎症小体介导切割包括消皮 自噬是一个连续的过程，由细胞膜吞噬自身的

素 D（gasdermin D，GSDMD）在内的多种 Gasdermin 细胞质蛋白或细胞器形成的自噬体引发。其调控
［18］
家族成员的 PCD。在胃癌细胞 SGC⁃7901 和 MKN⁃ 主要依赖于mTOR途径，包括PI3K⁃AKT⁃mTOR 和
45 中，GSDMD 表达低于正常胃上皮细胞，低表达 AMPK⁃TSC1/2⁃mTOR 等信号通路。在红景天苷诱
GSDMD导致其被切割释放出的N端片段减少，抑制 导的胃癌AGS细胞中有自噬体形成，并且反映自噬