Page 137 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第10期 臧嘉益，崔 明，景蓉蓉. 程序性细胞死亡方式在胃癌发生机制及诊疗中的研究进展［J］.
2022年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（10）：1476-1481 ·1479 ·

表1 程序性细胞死亡方式检测指标
Table 1 Detection indicators of programmed cell death

死亡方式 检测指标
凋亡 电镜观察凋亡小体，磷脂酰丝氨酸的外翻，线粒体膜电位，DNA片断化检测，Caspase⁃3/8/9，TUNEL
法，凋亡酶激活因子⁃1，B淋巴细胞瘤⁃2，肿瘤坏死因子受体家族
铁死亡 电镜观察线粒体变小与膜密度增高，丙二醛，铁离子含量，ROS 水平，谷胱甘肽，线粒体膜电位，
GPX4，溶质载体家族7成员11，长链酯酰辅酶A合成酶4
焦亡 电镜观察焦亡小体，TUNEL染色，免疫荧光染色，Caspase⁃1/3/4/5/8/11，Gasdermin，IL⁃1β、IL⁃18等炎
症因子的水平
坏死性凋亡 电镜观察坏死性细胞形态，高迁移率族蛋白，RIPK，MLKL，线粒体膜电位，流式细胞术
自噬 电镜观察自噬小体，免疫荧光，自噬相关蛋白质（LC3⁃Ⅰ、LC3⁃Ⅱ、p62），MDC染色法
溶酶体依赖性死亡 溶酶体通透性，组织蛋白酶

NETosis 循环游离DNA（免疫荧光、免疫组化），中性粒细胞蛋白酶，髓性过氧化物酶
Parthanatos 多聚ADP核糖聚合酶⁃1活性，多聚ADP核糖含量，早期凋亡诱导因子异位程度
Entosis 电镜观察活细胞入侵，免疫染色，Rho GTPase活性
Oxeiptosis ROS水平，线粒体丝氨酸⁃苏氨酸磷酸酶，线粒体凋亡诱导因子1磷酸化程度
碱死亡 细胞内pH，B细胞κ轻肽基因增强子抑制因子激酶ε活性，碳酸酐酶9含量

轴抑制顺铂耐药的胃癌细胞自噬，提示 circCULN2 在增强胃癌药物疗效方面，新型细胞死亡方式
有 望 成 为 胃 癌 诊 疗 的 关 键 点 ［29］ 。 抑 制 自 噬 的 也发挥重要作用，如化疗药物 5⁃氟脲嘧啶和 BIX⁃
lncHAGLROS在胃癌中水平增高且与肿瘤浸润深度 01294 联合顺铂都能通过 Caspase⁃3/GSDME 通路调
和 TNM 分期呈正相关，可用来反映胃癌患者的预 控焦亡，增强其在胃癌化疗中的效果 ［11］ 。曲妥珠单
后。另外，perilipin2被证明能调节脂质代谢从而调 抗 emtansine 和自噬抑制剂联合应用促进前者进入
控铁死亡，并且在胃癌组织中明显上调 ［30］ ，为其成 溶酶体释放出emtansine，增强人表皮生长因子受体
为胃癌潜在预后生物标志物奠定了理论基础。另 2 阳性胃癌的治疗效果 ［33］ 。另外，抗肿瘤血管生成
外，外泌体中circ PVT1和miR⁃423⁃3p在胃癌患者血 的 celastrol 和新合成的抗癌药物 HUHS1015 激活
清中呈高表达趋势，两者都可通过自噬途径调控细 RIP1和RIP3，后者促进MLKL从细胞质到质膜的翻
胞增殖，为非侵入性胃癌诊断生物标志物开辟道 译，导致胃癌细胞的坏死性凋亡 ［16］ 。樱黄素在胃癌
路。目前，越来越多的分子被证实在胃癌发生发展 中也能激活 RIPK3 复合物，通过 JNK 导致线粒体
中发挥调控新型细胞死亡方式的作用，这为胃癌的 ROS 水平增加触发坏死性凋亡。除此之外，氟西汀
诊断提供了新途径。 通过坏死性凋亡增强紫杉醇对胃癌的化疗效果。
红景天苷、甲基黄嘌呤衍生物（如咖啡因和茶碱）和
3 新型细胞死亡方式在胃癌治疗中的应用
小檗碱也分别通过 PI3K⁃AKT⁃mTOR 通路和 MAPK
研究表明与新型细胞死亡方式相关的药物已 通路促进胃癌中的自噬，调节肿瘤发展 ［18］ 。Peng
逐步应用于胃癌的治疗。最新报告发现，新型多靶 等 ［34］ 发现对成纤维细胞生长因子受体1抑制剂耐药
向治疗肿瘤的多激酶抑制剂索拉菲尼在治疗癌症 的胃癌细胞可通过 AMPK⁃mTOR 通路诱导自噬，为
过程易发生耐药。敲低胃癌细胞中 sirtuins 6 抑制 对成纤维细胞生长因子受体抑制剂耐药的患者提
Nrf2信号通路，促进索拉菲尼诱导的铁死亡，从而增 供新的治疗策略。由此，这些新型细胞死亡方式在
强药物治疗的敏感性 ［31］ 。CD44 突变体在胃癌中依 胃癌发生发展过程中的作用机制对探索治疗胃癌
赖 xCT 通路促进 GSH 合成，抑制 ROS 介导的铁死 的新方法具有良好的参考价值。
亡，增强其对抗癌药物顺铂和多西他赛的抗性 ［32］ 。
4 总结与展望
近期研究表明丹参酮ⅡA、猕猴桃根及大黄素甲醚
8⁃O⁃β⁃吡喃葡萄糖苷等中药和作为局部麻醉剂的左 胃癌的诊治仍然面临巨大的挑战，PCD 在胃癌
旋布比卡因分别靶向不同的铁死亡途径从而调控 的发病机制中起着重要作用。虽然在动物模型和
胃癌发展。 细胞培养中通过诱导PCD发生，胃癌进展得到明显