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第42卷第10期
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              水平蛋白质之一的 LC3⁃Ⅱ表达增高。研究也表                           通过活细胞入侵同种细胞的entosis、由ROS和Kelch
              明 PI3K⁃AKT⁃mTOR 信号参与红景天苷诱导的胃                      样 ECH 关联蛋白 1 介导的 oxeiptosis 以及依赖碱性
              癌自噬    ［18］ 。Kabeya 等 ［19］ 证明氧化应激也可诱导自            细胞内环境的碱死亡，这 4 种 PCD 在胃癌方面的研
              噬，晚期胃癌二线治疗药伊立替康（irinotecan，IRI）                   究知之甚少。虽然每种细胞死亡方式都有其自身
              以浓度和时间依赖性方式上调 LC3⁃Ⅱ。透射电镜                          的机制，但它们并不是独立的个体，彼此之间仍然
              分析显示，IRI加速自噬体形成，但受到3⁃MA等自噬                        有着联系，如ROS是铁死亡过程中不可缺少的组成
              抑制剂的影响。Zhu等 发现ROS通过应激活化蛋白                         部分，同时能够参与坏死性凋亡和细胞焦亡。LMP
                                 ［20］
              激酶和p38⁃MAPK途径介导IRI诱导的胃癌自噬和生                       不仅参与溶酶体依赖性细胞死亡，而且在自噬、坏

              长抑制。此外，自噬与程序性死亡配体1（programmed                     死性凋亡和铁死亡的诱导下放大细胞死亡信号，提
              death⁃ligand 1，PD⁃L1）之间存在着新联系。自噬诱                 高细胞死亡的复杂性。除了新型细胞死亡方式之
              导剂雷帕霉素处理的胃癌细胞高表达 LC3B⁃Ⅱ并                          间存在联系外，与经典的PCD如凋亡之间亦存在关
              使另一个自噬相关标志物 p62/SQSTM1 和 PD⁃L1 降                  系。凋亡是一种由基因控制有序的细胞死亡方式，
              低 ［21］ ，表明雷帕霉素诱导自噬降低胃癌中 PD⁃L1 蛋                   分为由膜受体（肿瘤坏死因子受体家族和死亡受体
              白水平。总之，激活胃癌细胞中的自噬通路可以促                            家族等）介导的外源性途径和由线粒体外膜通透
              进细胞死亡，同时能够为缓解耐药现象，增强化疗                            性启动的内源性途径两种方式。胃癌细胞中高水
              效果提供理论依据。                                         平的 ROS 也可通过内质网应激和线粒体功能障
              1.5  胃癌与溶酶体依赖性细胞死亡                                碍诱导细胞凋亡         ［26］ 。此外，Caspase⁃3 不仅能切割
                  溶酶体依赖性细胞死亡主要是通过溶酶体膜                           GSDME 引起焦亡，而且可协同 Caspase⁃9 诱导细胞
              通透性（lysosomal membrane permeability，LMP）的变        凋亡，但是凋亡不会引起炎症反应且无溶血现象。
              化来实现的。当LMP增加时，溶酶体中组织蛋白酶                           1.7  新型细胞死亡方式的检测方法
              B和组织蛋白酶D的释放会引发溶酶体依赖性细胞                                 PCD 作为机体多种免疫炎性疾病和癌症等病
              死亡。组织蛋白酶抑制剂在许多情况下可以部分                             理生理过程的重要参与者，检测其发生发展具有重
              抑制由 LMP 介导的细胞死亡，如 NF⁃κB 通路的                       要临床意义。表1列举这几种细胞死亡方式的常用
                   ［22］
              Spi2A  。相反，信号转导与转录激活因子 3 和 p53                    检测方法。
              蛋白上调组织蛋白酶 B、L 和 D 的水平，后者充当蛋
                                                                2   新型细胞死亡方式相关生物标志物在胃癌诊断
              白酶促使细胞死亡。在用柚皮苷处理的 AGS 细胞
                                                                中的应用
              中，作为溶酶体标志物的溶酶体相关膜蛋白 1 荧光
              强度显著增强，组织蛋白酶 D 酶原蛋白水平显著降                               目前胃癌的诊断方法主要依靠胃镜检查与组
              低，重链组织蛋白酶D表达显著增加，促使柚皮苷诱                           织病理学方法，但其属于有创检查且无法实时监
              导LMP激活溶酶体依赖性细胞死亡，抑制癌细胞增                           测。此外辅助诊断胃癌的血清学方法亦存在灵敏
              殖 ［23］ 。这种PCD是通过作用LMP，促进溶酶体释放                     度和特异度较差的缺陷。因此，可以通过探究胃癌
              组织蛋白酶，达到抑制细胞增殖目的，为胃癌的治                            中的新型细胞死亡方式，找寻新的生物标志物，为
              疗提供一条新路径。                                         胃癌的诊断提供新方法。
              1.6  胃癌与其他程序性细胞死亡方式的关系                                 硬脂酰辅酶A去饱和酶1           ［27］ 作为铁死亡负向调
                  NETosis 是由中性粒细胞介导的反应。中性粒                      节因子被证明是胃癌的致癌基因，在93例胃癌病例
              细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET）        中表达上调并且与TNM分期和远处转移显著相关，
              将染色质、组蛋白、颗粒和细胞质成分挤压在一起，                           有望作为胃癌早期的生物标志物。Feng 等                   ［28］ 阐明
              再与入侵的微生物结合，并以高浓度的抑菌作用杀                            通过 AMPK⁃mTOR 途径诱导自噬的三结构域蛋白
              死细菌   ［24］ 。此前，Rayes 等  ［25］ 证实胃癌中 NET 水平         14在胃癌组织和细胞中稳定上调，是胃癌辅助诊断
              升高，高水平的 NET 预示患者已处于癌症晚期，并                         的指标。目前化疗药物已被广泛应用于胃癌的治
              且中性粒细胞诱导的NETosis 能促进胃癌细胞的转                        疗，但长期化疗所导致的获得性耐药也是不可避免
              移。因此，抑制NETosis可有效控制肿瘤的转移，为                        的，因此缓解化疗耐药至关重要。Peng 等                  ［29］ 发现
              NETosis 在胃癌治疗方面提供研究价值。另外，由                        circCULN2 在胃癌组织中表达较低，ROC 曲线下面
              多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶⁃1 介导的 parthanatos、                   积为 0.79，同时 circCULN2 通过 miR⁃142⁃3p⁃ROCK2
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