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第42卷第12期 沈洁淼，王守林. 肺泡Ⅱ型上皮细胞在空气污染致特发性肺纤维化中的作用及潜在运用前景［J］.
2022年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（12）：1767-1774，1778 ·1769 ·

和细颗粒物（particular matter 2.5，PM2.5 ）污染等引起 又可以促进间充质扩张。肺内巨噬细胞主要分为
的衰老、内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激、端 肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AMs），包括组
粒缩短等共同作用，最终导致AT2细胞无法有效修 织驻留肺泡巨噬细胞（tissue⁃resident alveolar macro⁃
复受损的上皮细胞，由此促进 IPF 的发生发展。此 phages，TR⁃AMs）、单核细胞衍生肺泡巨噬细胞
外，当 AT2 细胞功能障碍时，不能产生足够的表面 （monocyte⁃derived alveolar macrophages，Mo⁃AMs）以
活性蛋白，肺泡上皮细胞会因机械张力增加而面临 及间质巨噬细胞（interstitial macrophages，IMs）。研
继发性损伤，这会加剧上皮细胞耗竭并触发AT2中 究发现，Mo⁃AMs 通常促进伤口修复，在 IPF 中持续
的促纤维信号，以及抑制AT2细胞分化为AT1，扰乱 存在并有助于纤维生态位的形成 ［34］ 。失调的肺泡
［26］
肺再生过程，形成恶性循环 。 上皮修复与 Mo⁃AMs 激活间存在联系，AT2 细胞分
2.1 IPF启动期 泌的 MCP⁃1 可以促进 Mo⁃AMs 在肺内的募集和激
各种内在（如遗传）和外在（如感染、香烟烟雾 活。体内外模型证明了AT2细胞MCP⁃1/CCL2分泌
和空气污染等）因素刺激，会产生脆弱的 AT2 细胞 在肺纤维化中的重要性，并证实了 Mo⁃AMs 的促纤
群，脆弱的AT2细胞受到反复的刺激会发展成严重 维化作用。当发生感染或损伤时，单核细胞进入肺泡
的功能障碍。尽管AT1和AT2细胞均容易受到环境 腔并发育成Mo⁃AMs，通过基因敲除caspase 8（单核细
因素作用而损伤，但由于AT2细胞功能障碍使得受 胞分化为Mo⁃AMs所必需的基因），发现Mo⁃AMs而不
损的 AT1 难以修复，因而在 IPF 中发挥更重要的作 是TR⁃AMs 是肺纤维化发展所必需的 ［35-36］ 。综上，Mo
用。香烟烟雾或PM2.5里含有复杂的混合物，包括一 ⁃AMs被募集到肺中以响应组织损伤，而AT2细胞的
些重金属和氮氧化物等，易形成自由基，进而攻击 损伤促进了Mo⁃AMs在肺内的募集和激活。
AT2 细胞，导致 AT2 细胞凋亡或发生 ER 应激。此 2.3 IPF纤维化期
外，吸入的 SARS⁃CoV⁃2 病毒颗粒首先在鼻黏膜上 成纤维细胞是组织衍生的间充质细胞，其核心
沉积，随后扩展到肺泡是导致 COVID⁃19 患者病情 功能是分泌 ECM。在 IPF 的发病过程中，活化的成
严重和发生肺纤维化的主要原因 ［27］ 。血管紧张素 纤维细胞分泌促纤维化介质以增强纤维化环境，导
转换酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）和 致 ECM 的过度产生和向肌成纤维细胞的分化。与
跨膜丝氨酸蛋白酶 2（transmembrane serine protease 成纤维细胞相比，肌成纤维细胞在受损组织中存活
2，TMPRSS2）受体是SARS⁃CoV⁃2的靶点 ［28］ ，尽管单 时间更长，分泌更多的 ECM ［37］ 。目前认可的说法
细胞RNA测序（single cell RNA sequence，scRNAseq） 是，反复的AT2细胞损伤引起AT2细胞功能障碍，失
显 示 只 有 一 小 部 分 AT2 细 胞（1% ~3%）检 测 到 调的肺泡生态位持续释放大量促纤维因子，刺激成
ACE2，但在肺泡内仍是 AT2 细胞主要表达 ACE2 和 纤维细胞向肌成纤维细胞分化和ECM沉积，损伤修
TMPRSS2 ［29］ ，并且发现 AT2 细胞中的 ACE2 表达随 复异常导致瘢痕形成和肺结构复杂性的进行性丧
年龄增长而增加，这可能是老年人特别容易感染 失，最终导致气体交换功能紊乱和明显的肺纤维化
SARS⁃CoV⁃2 的重要原因 ［30］ 。在 AT2 细胞内检测到 表型 。
［38］
SARS⁃CoV⁃2 抗原，证实了 AT2 细胞确实可被感 综上，AT2 细胞功能障碍已成为包括 IPF 在内
染 ［31］ 。先前研究报告显示，2003年的SARS⁃CoV易 的弥漫性实质肺病的重要过程。AT2细胞作为合成
感染 AT2 细胞但不感染 AT1 细胞，对 AT1 细胞的广 表面活性剂和维持肺泡稳态的肺细胞群，与其他远
泛损害可能是由于感染后的强烈炎症反应所致，而 端肺细胞间存在质量控制网络，以应对异常失调带
不是直接感染 ［32］ ，SARS⁃CoV⁃2 与之也类似，AT2 细 来的挑战。在外在环境因素反复刺激下，功能失调
胞似乎优先被感染 ［33］ 。根据对SARS⁃CoV和流感的 的 AT2 细胞表现出异常的分子特征，包括 ER 应激
研究，AT2 细胞可以在病毒感染后启动先天宿主反 和衰老等，并与免疫细胞和间充质细胞之间异常通
应，通过分泌多种炎性细胞因子和趋化因子来招募 讯，最终驱动下游纤维化重塑。
和激活免疫细胞，最终导致功能性表面活性剂丧
3 AT2 细胞介导的空气污染致肺纤维化过程的主
［27］
失、炎症细胞流入以及AT1细胞受损 。
要机制
2.2 IPF激活期
功能失调的 AT2 细胞可引发与免疫细胞，特别 氧化应激是最常见的促纤维化因素，是 IPF 发
是巨噬细胞间的串扰，既可以放大初始损伤事件， 病机制中的重要途径。香烟烟雾、PM2.5或病毒等损