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第42卷第12期 沈洁淼，王守林. 肺泡Ⅱ型上皮细胞在空气污染致特发性肺纤维化中的作用及潜在运用前景［J］.
2022年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（12）：1767-1774，1778 ·1771 ·

细胞凋亡 ［55］ ，这可能是通过 p⁃ERK⁃eIF2α⁃ATF4⁃ 常不会选择。肺部 CT 是常用的诊断方法，但有时
CHOP 通路介导 ［56］ ，并在纤维化区域内可见 AT2 细 CT 难以与其他纤维化肺疾病区分。血清生物标志
胞凋亡标志物表达的增加 ［57］ 。AT2细胞产生大量表 物因其无创性，受到广泛关注，IPF的特定血清生物
面活性蛋白，因此对蛋白质稳态特别敏感，表面活 标志物有助于 IPF 鉴别诊断、判断 IPF 严重程度、预
［2］
性蛋白突变会通过ER应激引起细胞凋亡 ，这也是 测对药物治疗的反应以及对临床试验的患者危险
IPF发生的重要触发因素。 程度进行分层以便选择更好的治疗方式。研究表
衰老、EMT和ER应激是AT2细胞致IPF的常见 明，可反映 AT2 细胞功能障碍的涎液化糖链抗原
机制，虽然这些途径都能单独发挥作用，但更重要 （krebs von den lungen⁃6，KL⁃6）和表面活性蛋白 D
的是它们并不是孤立地起作用，而是会相互作用以 （surfactant D，SP⁃D）在诊断 IPF 中是有价值的 ［60-61］ 。
促进IPF发生发展（图1）。ER应激激活UPR导致促 联合使用血清 KL⁃6、SP⁃D 和骨桥蛋白（osteopontin，
衰老因子的调控，包括 p21 和 p53，进而引起细胞衰 OPN）可提高区分IPF患者和非IPF间质性肺病患者
老并释放大量SASP因子。TGF⁃β是重要的SASP因 的诊断准确性 ［62］ 。KL⁃6 和 SP⁃D 已在日本被用于
子，也是 EMT 诱导因子，TGF⁃β在 AT2 细胞中引发 IPF的诊断 ［63］ 。然而，目前IPF血清生物标志物的临
EMT，由此极化的肺泡上皮细胞获得间充质和迁移 床应用仍然有限，仍需多种临床试验验证生物标志
［58］
特征 ，三者共同作用，促进IPF的发展。 物的敏感性和特异性，以期对 IPF 进行早期诊断并
指导用药，达到最大化的疗效及减少药物不良反
4 靶向AT2细胞在IPF预防及治疗中的应用前景
应，提供个体化和精准化的治疗。
4.1 IPF诊断生物标志物 4.2 IPF靶向治疗和干预
IPF 的准确诊断仍是一个挑战，肺活检依然是 当前，IPF仍是一种不可治愈性肺病，尼达尼布
目前诊断IPF的金标准 ［59］ ，然而由于存在创伤性，通 和吡非尼酮是常见的IPF治疗药物，可以减缓IPF的

Atmospheric
Smoking Virus
particulates

ER stress oxidative ER stress
stress
ERK
P
Healthy lung IPF lung elF2α UPR
Alveolar type Ⅱ signaling
P elF2α
epithelial cell Nucleus
p21/p53
Alveolar
ATF4 p16 INK4A Cell senescence
macrophage
DNA damage
Apoptosis CHOP SASP gene SASPs
regulation
Senescent alveolar TGF⁃β，IL⁃6，
type Ⅱ epithelial cell IL⁃1β，MMPs
TGF⁃β
EMT
Myofibroblast
ER SASP factors
Fibroblast
Alveolar type Ⅱ
Fibroblast
epithelial cell SASPs
TGF⁃β
Alveolar Extracellular matrix
Myofibroblast
macrophage
Lung function decline
Extracellular
DNA Lung fibrosis
matrix
空气污染（如香烟烟雾、颗粒物或病毒等）引起 AT2 细胞氧化应激增加，过量的 ROS 激活 ER 应激。一方面，ER 应激通过 p⁃ERK⁃eIF2α⁃
ATF4⁃CHOP 通路介导 AT2 细胞凋亡。p⁃ERK 可以磷酸化 eIF2α来激发凋亡信号，从而刺激 ATF4 的翻译。ATF4 作为一种转录因子，促进
CHOP的转录，CHOP通过下调抗凋亡蛋白或上调促凋亡蛋白介导细胞凋亡。另一方面，ER应激可以激活UPR进而调控促衰老转录因子，包
括p21和p53，引起细胞衰老并释放大量SASP因子如TGF⁃β等，刺激成纤维细胞向肌成纤维细胞分化和ECM沉积。此外，TGF⁃β也是EMT诱
导因子，TGF⁃β在AT2细胞中引发EMT并释放大量ECM，导致肺功能下降和IPF发生。
图1 与IPF发生相关的常见生物学过程
Figure 1 Common biological processes associated with IPF