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第42卷第12期
               ·1770 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年12月


              伤 AT2 细胞，引起氧化应激增加，刺激活性氧（reac⁃                     老，最终导致肺纤维化的发生              ［48］ 。与正常肺组织相
              tive oxygen species，ROS）产生，进而可能影响各种促              比，IPF肺组织AT2细胞衰老相关标志物（如p16）的
              纤维化因子如转化生长因子⁃β（transforming growth                水平更高。单细胞测序显示，在肺纤维化区域中，
              factor ⁃β，TGF⁃β）的激活  ［10，39］ 。除了经典的氧化应激           AT2细胞衰老相关信号通路异常激活                 ［48-49］ 。动物及
              机制外，功能障碍的AT2细胞还可通过下列机制发                           细胞实验也发现，香烟烟雾可以通过 SIRT1/自噬依
              挥促纤维化作用。                                          赖性途径诱导AT2细胞衰老，进而诱导肺纤维化发
              3.1  上皮⁃间质转化（epithelial⁃mesenchymal trans⁃        生 ［50］ 。衰老的发展和维持涉及一系列复杂信号通
              formation，EMT）                                    路，端粒缩短是引起细胞衰老的原因之一。Poveda⁃
                  EMT是重要的生物学过程，表现为上皮细胞失                         no 等 ［51］ 发现敲除 AT2 细胞中端粒重复结合因子 1
              去细胞⁃细胞粘附和顶端⁃基底极性的特征，并获得                           （telomeric repeat binding factor 1，TRF1），可引起小
              迁移、侵袭和产生ECM成分的间充质特征                  ［40］ 。EMT    鼠肺部端粒功能障碍，并通过诱导DNA损伤和上调
              已被公认为 IPF 纤维化的关键机制之一。IPF 患者                       p21/p53，引发小鼠肺纤维化。氧化应激和无效的端
              肺组织的免疫荧光显示细胞同时具有上皮和间充                             粒质量控制都可能汇聚导致受损 AT2 细胞发生
              质的特征，表明 EMT 活跃          ［41］ 。与正常 AT2 细胞相         DNA损伤反应。持续的 DNA 损伤可激活级联反应
              比，从 IPF 患者肺部分离的 AT2 细胞表达了更高水                      导致衰老，包括 NF⁃κB、p53 和 PI3K/AKT 通路的激
                                                                  ［2］
              平的间充质标志物如α⁃平滑肌肌动蛋白（alpha⁃                         活 。衰老的发展伴随着炎性蛋白的分泌，即衰老
                                       ［42］
              smooth muscle actin，α⁃SMA） 。受损的AT2细胞可             相关分泌表型（senescence associated secretory phe⁃
              能是成纤维细胞/肌成纤维细胞的来源，在小鼠肺纤                           notype，SASP）。衰老的AT2细胞释放SASP因子，如
              维化模型中的谱系追踪实验表明，表达间充质标志                            TGF⁃β、IL⁃6 等，诱导肺成纤维细胞大量增殖和活
              物的细胞具有上皮来源            ［43］ 。一些促纤维化因子已             化，导致基底膜破坏和ECM的沉积               ［52］ 。尽管衰老的
              被认为是EMT的诱导剂，其中，TGF⁃β是最相关的因                        成纤维细胞和AT2细胞都可能分泌出SASP，但似乎
              子 ［44］ 。当香烟烟雾暴露后，刺激AT2细胞释放TGF⁃                    只有AT2细胞分泌的SASP影响肺纤维化的进展                    ［48］ ，
              β，进而诱导AT2细胞获得间充质细胞样表型，抑制                          这可能是衰老的 AT2 细胞引起 IPF 的重要原因，也
              TGF⁃β水平后，可减轻 EMT 及肺纤维化效应               ［45］ 。此    解释了IPF中炎性基线升高的原因。本课题组近期
              外，表观遗传修饰也可影响 AT2 细胞的 EMT 过程。                      研究发现，萘［2，1⁃a］芘（naphtho［2，1⁃a］pyrene，
              PM2.5暴露通过甲基转移酶样蛋白 3（methyltransfer⁃               N21aP，一种六环多环芳烃），可以在 AT2 细胞中被
              ase like protein 3，METTL3）介导的 N6⁃甲基腺嘌呤            细胞色素P450 1A1（CYP1A1）代谢活化生成活性代
             （N6⁃methyladenosine，m A）修饰触发 BEAS⁃2B 细胞            谢产物 N21aP⁃二氢二醇，形成 DNA 加合物，引起
                                   6
                                                ［46］
              的EMT进程并导致小鼠肺纤维化形成 。                               AT2 细胞 DNA 损伤进而发生细胞衰老，衰老的 AT2
              3.2  细胞衰老                                         细胞释放大量 SASP 因子，引起 AT2 细胞⁃成纤维细
                  IPF是一种与年龄相关的疾病，85%的患者在首                       胞间异常通讯，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分
              次诊断时年龄>70岁。衰老是肺生理功能下降的主                           化和ECM沉积，最终导致小鼠肺功能下降和肺纤维
              要风险，与年龄相关的衰老失调会导致肺部无法对                            化形成。
              损伤和压力源做出适当的反应，从而引起细胞损伤                            3.3  ER应激
              修复异常，最终导致死亡，因此衰老与IPF发展的易                               ER主要参与维持蛋白质稳态，在蛋白质折叠过
              感性增加有关。除了正常衰老外，吸烟、感染等空                            程中对其进行质量控制。任何影响蛋白质加工的
              气污染会成为“二次打击”源，通过与衰老相关的事                           因素都可能使错误折叠的蛋白质在 ER 中积聚，称
              件加速肺部衰老，并可能导致AT2细胞再生受损和                           为ER应激。作为对ER应激的反应，细胞会启动一
              修复不足，不仅会加速IPF的进展，还会增加老年人                          种称为未折叠蛋白反应（unfolded protein reaction，
              本就易受伤害的肺部发生 IPF 的风险，并可能成为                         UPR）的信号级联反应         ［53］ 。UPR有助于蛋白质合成、
              IPF的最终诱发因素 。                                      折叠和降解，如果UPR不能减轻ER的压力，就会触
                                ［47］
                                                                           ［2］
                  AT2 细胞衰老被认为是 IPF 的重要病理特征，                     发凋亡通路 。ER 应激和 UPR 反应通过 AT2 细胞
              尽管在间充质细胞中也观察到衰老，但在动物模型                            凋亡、EMT 等与 IPF 相关      ［54］ 。香烟烟雾和颗粒物可
              中发现是 AT2 细胞衰老，而不是间充质细胞的衰                          引起 AT2 细胞氧化损伤和 ER 应激，进而导致 AT2
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