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第42卷第12期 江戎琦，邓 杰，孟恩清，等. 非编码RNA编码微肽/蛋白与肿瘤代谢的研究进展［J］.
2022年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（12）：1690-1696 ·1691 ·

发生发展中发挥的重要作用，并期望为未来的肿瘤 酮酸不进入线粒体，而是在细胞质中被转化为乳酸
治疗提供一个新方向。 并产生少量ATP，即糖酵解过程。
肿瘤细胞利用葡萄糖的方式与正常细胞截然
1 ncRNA编码微肽/蛋白的发现
不同，即使在氧气充足的情况下，大部分肿瘤细胞
1.1 lncRNA编码微肽 会优先选择糖酵解的方式产生能量，这一现象被称
lncRNA 是一类长度超过 200 个核苷酸大小的 为有氧糖酵解或Warburg效应 ［18］ 。实际上糖酵解是
RNA 序列，由于缺乏编码性开放阅读框（open read⁃ 一种低效的产能方式，但肿瘤细胞可以通过这种方
［11］
ing frame，ORF），在过去被纳为 ncRNA 。随着生 式，竞争性消耗大量的葡萄糖，为其迅速增殖提供
物信息学和高通量测序技术的发展，许多实验证明 能量；而肿瘤细胞通过糖酵解所生成的中间代谢产
［19］
部 分 lncRNA 上 存 在 一 个 或 多 个 短 开 放 阅 读 框 物，还可以参与磷酸戊糖途径 （pentose phosphate
（short open reading frame，sORF） ，这些 sORF 能够 pathway，PPP）以及丝氨酸代谢途径 ［20］ ，为肿瘤细胞
［12］
编码出小于 100 个氨基酸（amino acid，aa）大小的具 的复制提供生物大分子 ［21］ 。多项研究发现，肿瘤的
有生物活性的微肽 。 发生发展与糖代谢途径关键酶的异常表达和调控
［13］
［22］
1.2 circRNA编码蛋白 密切相关 。
circRNA 是一类共价闭合环状 RNA，没有 5′端 丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）是糖酵解过程
帽子和 3′端 poly A 尾的结构。以前普遍认为，真核 中的关键酶，可以将磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮
细胞中蛋白质的合成是通过 5′帽依赖的的翻译途 酸，并产生 ATP。PK 有 4 种同工酶，分别为 L 型、R
径，因此circRNA被纳入ncRNA的范畴。但是，近几 型、M1 型、M2 型，其中 PKM1 和 PKM2 是由 PKM 基
年的研究发现，有些 circRNA 可以通过内部核糖体 因的单个 mRNA 转录产物通过交替剪接形成的，
进入位点（internal ribosome entry site，IRES）启动非 PKM2主要参与介导有氧糖酵解途径，而PKM1介导
5′帽依赖的翻译方式编码蛋白质，而缺乏 IRES 的 OXPHOS 代谢途径 ［23］ 。有学者发现，PKM2 在肿瘤
circRNA 也可以通过滚环扩增（rolling circle amplifi⁃ 细胞中出现明显上调 ［24］ ，并且 PKM2 能够诱导肿瘤
cation，RCA）机制翻译蛋白质。还有部分 circRNA 细胞发生代谢重编程，即从正常的OXPHOS 代谢途
存在大量的N6⁃腺苷酸甲基化（N6⁃methyladenosine， 径转变为有氧糖酵解途径并产生大量乳酸，塑造一
［25］
m A）修饰，这些甲基化修饰可以像 IRES 一样驱动 个利于肿瘤生长的微环境 。
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circRNA翻译蛋白质 。 Huang 等 ［26］ 的研究发现，lncRNA 编码的微肽
可以通过调控 PKM2 的表达，从而调控肿瘤代谢重
2 ncRNA编码微肽/蛋白与肿瘤代谢
编程，影响肿瘤的发生与发展。首先，Yan 等 ［26］ 利
肿瘤的代谢与正常组织不同，为了快速适应缺 用实时定量聚合酶链式反应（quantitative real⁃time
氧、营养匮乏的微环境，其代谢模式会发生改变，进 PCR，qRT⁃PCR）、微阵列数据集发现，与正常组织
而获取更多的能源物质以及生物合成的原料，这就 相比，无论是原发还是转移性结肠癌组织中的
［15］
是所谓的“肿瘤代谢重编程” 。代谢重编程在不 lncRNA——HOXB⁃AS3均出现显著下调，Huang等 ［26］
同组织来源的肿瘤以及肿瘤发生发展的不同阶段 推测 HOXB⁃AS3可能作为肿瘤抑制因子，在肿瘤发
广泛存在，包括葡萄糖代谢、脂质代谢、谷氨酰胺代 生发展中起着重要作用。之后又通过核糖体分析
谢等 ［16-17］ 。已有多项研究证实 ncRNA 编码微肽/蛋 发现HOXB⁃AS3可以编码出一条53aa大小的微肽，
白参与了肿瘤代谢重编程的驱动和调控。 并通过一系列体内外试验证实HOXB⁃AS3编码的微

2.1 ncRNA编码微肽/蛋白调控葡萄糖代谢 肽能够抑制结肠癌的进展，而非 HOXB⁃AS3 本身。
无论是肿瘤细胞还是正常细胞，葡萄糖都是主 实验中发现，HOXB⁃AS3肽能够竞争性结合mRNA剪
要的能源物质。正常情况下，葡萄糖转化为丙酮酸 切抑制分子——核内不均一核糖核蛋白A1（heteroge⁃
后，有两条途径产生能量。一种是在有氧情况下， neous Nuclear Ribonucleoprotein A1，hnRNP A1）上的

丙酮酸进入线粒体参与三羧酸循环（tricarboxylic ac⁃ RNA结合结构域RGG中的精氨酸残基，阻止了此精
id cycle，TCA cycle），然后偶联氧化磷酸化（oxida⁃ 氨酸残基与 PKM mRNA 外显子 9 序列的结合，从而
tive phosphorylation，OXPHOS）产生大量 ATP，为细 阻断了 hnRNP A1 对 PKM 剪切的调控作用，抑制了
胞提供能量。另一种则是在无氧或缺氧条件下，丙 PKM2 剪切体的形成，促使 PKM1 剪切体的形成，介